Russian Academy of Sciences

©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓2021年，安进的KRAS G12C抑制剂获批，彻底改写了KRAS靶点不可成药的历史，让市场为之振奋。时至今日，KRAS G12C领域的参与者越来越多，但终局似乎“越来越远”。因为，参与者还在增加，且带来的更多尝试和思考，导致有待解开的谜团越来越多。日前，Revolution就给KRAS G12C领域添了“堵”。虽然Revolution以其泛RAS抑制剂daraxonrasib而闻名，但在2025年一季度财报中，更多的笔墨给到了KRAS G12C分子elironrasib。Elironrasib一系列数据的公布，一方面体现了Revolution的野心：elironrasib有能力角逐KRAS G12C领域的BIC；另一方面，则展现了RAS资深玩家的深度思考：elironrasib不仅联合免疫疗法开展联合治疗，甚至联合其他RAS抑制剂开展联合疗法……市场前景向好，但Revolution的操作，仍让KRAS G12C抑制剂的未来走向更加扑朔迷离。/ 01 /谁才是BICKRAS G12C领域，一个持续存在的话题必然是：谁才是BIC？安进的Lumakras和百时美施贵宝的Krazati数据都表现出色，但也为后来者留下了想象空间。此前，罗氏已经明确表达了挑战的态度。其divarasib在1期晚期非小细胞肺癌中已确认的客观反应率（ORR）为53%，这看起来优于Lumakras和Krazati的数据，两者在二线NSCLC试验中的ORR分别为28%和32%。早期优异的数据，也给了罗氏极大的底气。目前，罗氏正在开展divarasib的3期临床，与已批准的KRAS G12C抑制剂进行头对头测试。而Revolution的闯入，则意味着未来的BIC有了更多的人选。Revolution的独特看点在于其靶向KRAS蛋白的“on”状态。根据公司的说法，RAS“on”信号传导推动了不受控制的细胞增长，因此其资产可能比Lumakras和Krazati等KRAS“off”抑制剂更具优势。最新公布的elironrasib单药治疗数据似乎支持了这一说法。数据显示，在既往接受过免疫治疗和化疗但未使用KRAS G12C“off”抑制剂治疗的NSCLC患者中，每日两次剂量为200毫克的治疗组中，ORR为56%。从结果来看，似乎比Lumakras和Krazati更为优秀。相比于已经上市的KRAS G12C抑制剂，elironrasib在安全性方面也可能具有优势。3级治疗相关不良事件的发生率仅为19%，没有4级或5级的治疗相关不良事件。作为对比，Lumakras的3级及以上治疗相关不良事件发生率超过30%。虽然elironrasib目前仍处于早期临床阶段，最终结果仍有不确定性，但其带来的潜在搅局可能性，仍然值得重视。因为这不只是王者之争，还可能涉及到“on”和“off”两种抑制策略的竞争。/ 02 /如何提高联手免疫疗法的上限Elironrasib带来的思考，不只是单药之争，更是联合免疫疗法上限的疑虑。过去，将KRAS G12C抑制剂与检查点阻断剂联合使用的方案，已被证明极具潜力。但机遇与风险共存，问题也已经暴露：毒性太大。肝毒性使安进的Lumakras/检查点抑制剂联合疗法计划付诸东流。Lumakras与多种不同的检查点抑制剂联合使用时，肝毒性发生率攀升至30%以上，有时根据组合的不同甚至高达60%。这一切都意味着，Lumakras将很难进入NSCLC的一线治疗。当然，这并不意味着KRAS G12C抑制剂与免疫疗法没有发挥空间。只是，降低毒性至关重要，这也是当前药企努力的方向。而Revolution与K药的尝试，表现相对惊艳。根据公司公布的结果，elironrasib联手K药，展现了极佳的抗肿瘤效果。在5例TPS评分大于或等于50%的疗效可评估的1L NSCLC患者中，ORR和DCR均为100%。至于副作用，也相对可控。在小样本数据中，Revolution仅披露了25%的3级或更高级别治疗相关不良事件的发生率。这显然足够颠覆。颠覆的同时，仍有巨大不确定性，还是上文提及的问题：elironrasib目前只有小样本数据，后续仍然存在变数。不过，作为搅局者，这一联合疗法的实力不容忽视。/ 03 /未来还能与谁联合Revolution在搅局KRAS G12C抑制剂与免疫疗法组合的同时，还带来了一个更新的思考：KRAS G12C抑制剂未来，还能与谁组合？在一季报中，Revolution亮出了elironrasib联手其泛RAS抑制剂daraxonrasib的组合，思路是双重机制防止肿瘤逃逸机制。结果显示，在既往接受过KRAS G12C（OFF）抑制剂治疗的NSCLC患者中，elironrasib和daraxonrasib的RAS（ON）抑制剂的双药组合，其组合疗法战斗力不错，ORR为62%，DCR为92%。同时，安全性也相对可控。在33名接受200 mg BID的elironrasib和每天100 mg至200 mg剂量的daraxonrasib治疗的患者中，46%的患者报告了3级TRAE，不过没有4级或5级TRAEs。未观察到肝毒性作为安全信号（无3级或更高级别的事件）。Elironrasib和daraxonrasib双联疗法在展现惊喜的同时，也可能引发新的思考。有市场人士表示，如果是防止肿瘤逃逸机制，为什么不能单独使用pan-RAS抑制剂来解决？由于存在悬而未决的问题，Revolution还在探索新的解题思路。公司认为，上述组合的初步结果支持其在一线转移性RAS G12C NSCLC患者中开发化疗保留三联疗法的目标，包括elironrasib、daraxonrasib和K药。看起来，Revolution会继续在创新之路上狂飙。而Revolution“奇怪”的想法，或许也会给KRAS G12C赛道，带来更多的悬念。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

据俄新社当地时间3月30日报道，俄罗斯疑似出现了一种未知病毒，患者感染症状包括咳嗽带血和体温高达39℃。俄新社引用“电报”（Telegram）频道SHOT的消息报道称，感染者初期仅表现为疲劳和肌肉疼痛，但病情在数日内急转直下。患者体温迅速升至39℃以上，伴随寒战和剧烈咳嗽，痰中带血丝甚至大量咯血。值得注意的是，所有患者的新冠病毒、甲型/乙型流感检测均为阴性，且抗生素治疗效果有限。有患者表示，即使在经过几天的治疗后，咳嗽症状依然存在，而新冠病毒和普通感冒的检测仍然是阴性。3月31日，俄罗斯“消费者权益保护和公益监督局”（Rospotrebnadzor）‌对外发表声明称:“俄罗斯联邦在定期的流行病学监测和基因组疫情监测过程中，未发现新病毒或发生重大变异的病毒。包括新冠病毒、流感以及非感染性肺炎在内的呼吸道传染病的发病率正在下降，并且情况稳定且完全可控。”该机构是俄罗斯政府负责公共卫生事务的主要机构包括之一。‌官员称，病毒传言起源于“电报”SHOT频道，随后被多个地方媒体放大。俄罗斯教育科学院副院长、俄罗斯科学院院士根纳季・奥尼先科提醒，对该病毒的有关信息还需进一步研究和全面调查，因为这些症状既有可能是个体的特殊情况所致，也有可能是其他疾病的并发症，暂时不要大肆炒作，以免引发不必要的恐慌。31日晚间，之前报道未知病毒的俄罗斯媒体 SHOT 更新说：“俄罗斯近期出现的伴有咳血、高烧和剧烈咳嗽的患者，在医生进行额外检查并研究了疾病症状后，被确诊为支原体肺炎，值得注意的是，流感和covid检测结果均为阴性。”据一名康复者介绍，医生对其进行进一步检查后才作出相关诊断。患者新冠病毒和流感检测结果均为阴性，印证了此前关于非典型细菌感染的初步判断。关于肺炎支原体肺炎 (MPP)肺炎支原体是一种介于细菌与病毒大小之间的非典型病原体，是急性呼吸道感染的主要原因之一。其传染源主要是患者和无症状感染者，通过飞沫传播。潜伏期通常为1-3周，但在此期间及之后数周内，感染者都具有传染性。大多数情况下，感染肺炎支原体的患者临床症状较轻，表现为头痛、咽痛、发热、咳嗽等呼吸道症状，有时甚至无症状。然而，10%-40%的感染者可能会发展为肺炎支原体肺炎 (MPP)。MPP临床大多起病不急，临床症状轻重不一，一般临床症状较轻，甚至无症状，但也有个别重症甚至死亡报道。肺炎支原体感染后可仅仅表现为呼吸道症状，但也可出现肺外症状。肺炎支原体肺炎一般属于间质性肺炎，因此临床体征往往轻于影像学检查结果，而且临床症状消失后，肺部影像学检查还可能有炎症表现。由于肺炎支原体没有细胞壁，大家所熟悉的青霉素和头孢，这类抗生素都是以细胞壁作为靶点，因此对肺炎支原体完全无效。大环内酯类抗菌药物，如罗红霉素、阿奇霉素，目前为肺炎支原体感染的首选治疗药物。目前尚无预防肺炎支原体感染的疫苗，做好预防至关重要：1. 支原体肺炎患者潜伏期内至症状缓解数周均有传染性仍有传染性，应避免接触免疫力低下人群及婴幼儿，并对患者所使用物品应进行消毒处理。2. 高发季节避免逗留于人口密集区进行预防，人口密集区佩戴防护口罩。3. 养成良好卫生习惯：注意手卫生，勤洗手，勤通风。流行高发季节，注意室内通风。4. 感染后虽然可以长期有 IgG 抗体，但是免疫力不会长期存在，需提高免疫力：适当运动，避免熬夜，减少吸烟及被动吸烟。撰文 | 梅斯头条编辑 | 木白● 震撼！自媒体大咖怒批：去北京看病，来回花了上千，不到3分钟给我打发了！网友：去医院不如花100元线上问诊，半天限号30个可行吗？● 热议！患者去体检，半年后去世，家属竟要求体检中心赔偿百万！省高检：有过错！医生困惑：不确定疾病，建议专科治疗，为啥还有错？● 震惊！住院医比主任还重要？主任空缺，科室依旧运行，小医生离职，科室天都塌了！医生难休假、难找工作，根源在于“一个萝卜一个坑”版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

人工智能作为医药行业革新的驱动力，正在迅速重塑传统的药物研发和生产流程，推动新药研发效率和精准度的极大提升。面对这一颠覆性的变化，我们需要紧跟时代步伐，为探讨AI制药技术对医药研发的冲击与机遇，推动制药行业的未来创新与发展，由深圳市坪山区小分子新药创联协会主办，南方科技大学坪山生物医药研究院、深圳安泰维生物医药有限公司联合协办的“小分子创新药院士及专家论坛（第07期）”于2024年11月3日在深圳圆满召开。本次活动汇聚了来自华为云AI专家、制药领域的院士学者、行业领袖和资深从业者，共同探讨如何通过人工智能推动药物发现以及在药物研发各阶段的AI发展等核心议题。 俄罗斯工程院外籍院士、深圳市坪山区小分子新药创联协会会长、南方科技大学坪山生物医药研究院院长、深圳安泰维生物医药有限公司董事长、深圳格林凯特医药技术有限公司董事长张绪穆；俄罗斯科学院外籍院士、深圳技术大学药学院院长贺震旦；英矽智能联合首席执行官、首席科学官任峰；天士力国际基因网络药物创新中心总经理王文佳；上海科学智能研究院AI科学家曹风雷；北京大学前沿交叉学科研究院特聘研究员裴剑锋；华东理工大学药学院教授、博士生导师唐赟；晶泰科技数字智能部负责人陈勇攀；药渡经纬信息科技（北京）有限公司董事长李靖；北京望石智慧科技有限公司总经理周杰龙；北京望石智慧科技有限公司副总经理黄博；华润三九医药股份有限公司创新药物研究院副院长刘志刚，以及多家生物医药企业董事长，行业协会成员近100位医药行业高管参与线下活动，药渡及联合媒体进行同步线上直播，观看总量超万人。 本次会议上下午各环节分别由深圳市华先医药科技有限公司董事长叶伟平博士，药渡经纬信息科技（北京）有限公司董事长李靖博士，俄罗斯工程院外籍院士张绪穆主持。 华为云专家以《数智融合发展生命健康新质生产力》为主题，分享了AI辅助药物研发的客户实践。随后，任峰就《从算法到临床验证：生成式AI赋能抗纤维化药物研发》，张绪穆就 《人工智能制药模型助力下的抗病毒药物研发》，裴剑锋就 《提高AI小分子药物设计成功率的一些探索》，唐赟就《人工智能药物设计方法发展与应用探索》，李靖就《基于真实的虚拟，药渡AI-Cyber系统模型架构和实践应用》，曹风雷就《燧人分子大模型在小分子药物研发中的应用》，王文佳就《数智本草大模型助力中药/天然产物创新研发》，黄博就《多模态生成式AI辅助小分子药物设计》，陈勇攀就《利用AI加速医药早期研发进程》进行了精彩的演讲，现场气氛活跃。 现场讨论中，嘉宾们围绕 “突破AI制药困境的三大关键点：算法、模型和数据”话题展开了激烈的讨论，也让到场的其他医药企业的嘉宾在互动中解决了自己的疑问，将会议推向了高潮。 通过此次活动的交流与讨论，众多嘉宾不仅讨论了AI在生物医药领域的最新应用和前沿趋势，也了解到在AI时代，医药健康产业也需要华为这类的科技厂商作为同路人，全面加速医药健康产业智能化跃迁，共创行业新发展! 解决传统PROTACs、miRNA疗法关键挑战，miRiaTAC开启精准抗癌新征程 直击“不死的癌症”红斑狼疮！数百条研发管线能否改写患者命运？ 药企裁员形势严峻依旧 | 十月汇总