Synlogic, Inc.

近日，2024年的诺贝尔医学或生理学奖颁给了发现microRNA的维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），本文就将汇总一些诺奖转化Biotech技术路线和研发现状。 microRNA技术转化的目前现状 microRNA（以下简称miRNA）的定义是在动物细胞内发现的内源性非编码RNA，长度相对较短，是参与RNAi机制中的一环：特定RNA分子（如siRNA和miRNA）通过与其目标mRNA部分互补结合，抑制mRNA的翻译或诱导其降解，从而调节基因的表达水平。 图：MiRNA 生物发生途径和治疗干扰方式 来源：doi.org/10.1038/s41573-021-00219-z miRNA在许多生物过程中起着不可或缺的作用，包括免疫反应、细胞周期控制、新陈代谢、病毒复制、干细胞分化和人类发育。 然而实际开发时，miRNA就会面临很多问题，人体内的miRNA各自功能复杂多样化，每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因。考虑到针对特定基因的特异性非常差，药物开发中远不如siRNA和ASO好用，安全性问题往往频繁出现。因此采用RNAi机制的药物开发上，更多的是采用ASO和siRNA等另一类小核酸药物。 目前作为冷门研发项目，miRNA药物管线开发主要集中在miRNA模拟物或靶向miRNA的抑制剂上。不过不管如何，下文的一些企业，曾经开发过或者仍然在坚持开发miRNA，在这一领域的探索值得敬佩。 Regulus Therapeutics Regulus的历程就能体现出miRNA药物开发的不易，当然这家公司也是这轮诺奖股价概念的受益者。 这家公司曾经开发出一款anti-miR-122药物RG-101，这是第一款进入临床的miRNA药物，结合了chemistry 2.5、Alnylam的GalNAc缀合物和Regulus的化学技术三大技术而成， 所靶向的miR-122是一种肝脏特异性miRNA，在肝脏代谢中具有相关功能，也是丙型肝炎病毒复制的重要宿主因子。临床用于治疗HCV（丙肝），I期临床效果优异，然而在II期临床中安全性问题意外出现，RG-101引起了胆红素症，因此被迫放弃开发。 该公司还开发了抗miR-21疗法RG-012，用于治疗Alport综合征(纤维化肾病)，2018年时被授权给了赛诺菲。miR-21已被证明在Alport综合征中上调。临床前研究表明，施用抗miR-21可通过降低肾纤维化的进展速度来显著缓解肾衰竭。然而，2022年7月，该药物针对alport综合征的II期临床试验被终止。该公司是在一项中期分析显示，与安慰剂相比，使用RG-012治疗并不能明显改善肾功能。 另外，这家公司一直在试图用miRNA疗法治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。ADPKD由PKD1或PKD2基因突变引起，PKD1和PKD2基因突变会破坏其编码蛋白polycytin-1 (PC1)和polycytin- 2 (PC2)在肾小管上皮中的正常功能，最终导致肾囊肿增生破坏原有肾脏细胞。研究发现miR-17 miRNA家族在人鼠ADPKD中上调，而在小鼠模型中缺失或抑制miR-1可以减弱小鼠的囊肿生长。 这家公司开发了miR-17寡核苷酸药物RGLS4326，然而I期临床和临床前开发都遇到问题，RGLS4326在临床前毒理研究中测得的最高剂量下出现的脱靶效应，会影响神经系统，而实际进入I期临床压低剂量后就发现治疗剂量和持续时间都非常短，显然没有太大的治疗窗口。因此公司放弃了RGLS4326转而开发下一代更优的RGLS8429，目前I期临床数据不错，在今年第一季度获得1亿美元融资。 Mirna Therapeutics Mirna Therapeutics可以说是比较倒霉的，Mirna Therapeutics开发了MRX34，是miR-34a mimic，设计用于模拟肿瘤抑制因子miR-34a的活性，该抑制因子被封装到脂质体配制的纳米颗粒(NOV40)中，用于治疗晚期实体瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌和肾癌。 早期数据临床前还不错，，然而，I期临床发生了5例严重的治疗相关免疫副作用，4例发生死亡，疗效也不尽如人意，试验结束时只有3名患者获得了持续的确认的部分缓解，因此临床研究被关闭。在此之后，MiRNA Therapeutics于2017年停止运营，并同意与Synlogic Inc合并。 Curamir Therapeutics Curamir Therapeutics是石溪大学文艺复兴医学院Jingfang Ju教授科研成果的转化。他和他的同事开发了一项miRNA技术开发平台。目前该公司仍然处于隐身状态，目前可知该公司可能拥有一款miR-129模拟物管线来针对结直肠癌的5-氟尿嘧啶耐药。 Abivax 纳斯达克上市企业Abivax并未从此轮诺奖概念中受益，股价从10月初的11.5美元左右一路下跌到近期的9.6美元左右。 该公司核心管线是obefazimod，有可能增强单一miRNA miR-124的表达，最开始试图开发HIV，但后来发现该药物似乎对HIV患者中出现的胃肠道粘膜损伤有保护作用，因此拿来开发胃肠道炎症疾病，目前单药疗法已经进入III期临床，因为机制和现有疗法并不重合，联用潜力是非常巨大的。 Viridian Therapeutics（miRagen） Viridian Therapeutics原名miRagen，在身为miRagen的时候该公司先后开发了多款基于miRNA的疗法，同时也兼有miRNA诊断。 例如：MRG-106：MRG-106是一种基于LNA的miR-155的拮抗剂。 MRG-110: MRG-110是miRNA-92a的合成拮抗剂，由MiRagen Therapeutics与Servier合作开发，用于治疗缺血性疾病，如心力衰竭。 MRG-201：一种合成的RNA寡核苷酸，靶向并激活miR-29，miR-29已被证明可以抑制纤维化。 MGN-1374：是一种8聚体LNA ASO，旨在特异性靶向miR-15家族，旨在治疗心肌梗死后的重塑。 然后后来出于商业战略，该公司选择战略重组，被Viridian Therapeutics借壳上市后转而去开发Viridian Therapeutics的眼部和自免管线。该公司原先的管线则基本因为商业战略问题停止临床。 EnGeneIC EnGeneIC的疗法TargomiRs倒是不单纯是miRNA，而是混合物。TargomiRs由微细胞包含的miR16模拟物和抗EGFR双特异性抗体组成，以靶向表达EGFR的癌细胞。由于miR-15/16与胸膜间皮瘤的肿瘤抑制因子哟管，因此此前曾试图用于复发性恶性胸膜间皮瘤二线或三线治疗，在低剂量全身给药TargomiRs后，5%的患者表现出部分反应，68%的患者表现出稳定的疾病，27%的患者表现出进行性疾病，但出现了剂量限制性毒性，如过敏反应、炎症和心脏事件，因为剂量限制性毒性，该疗法开发就此放弃。 该公司现有疗法还是主要集中在载体囊泡方面。 Cardior Pharmaceuticals Cardior Pharmaceuticals在今年5月被诺和诺德以11亿美元收购，该公司本身开发了一款miRNA132 (miR-132)的抑制剂CDR132L，旨在停止和逆转有害心脏重塑的发展。 CDR132L可以选择性阻断异常的miR-132水平，使得细胞病理学逆转和心肌细胞正常功能的恢复，有助于改善心力衰竭患者的心脏收缩和舒张功能。目前处于II期心衰研究。 有趣的是，CDR132L的设计还是水溶性，可以用于肠胃外和皮下注射。该公司除了CDR132L还另外有两款非编码RNA管线。 命码生物 命码生物有一款靶向miR214的小核酸管线，该公司由南京大学生命科学院院长张辰宇教授创立，依据张辰宇教授发现“细胞外微小核糖核酸稳定存在，具有独特的生物学功能”的科学规律而进行科研转化。 参考来源： Seyhan, A.A. Trials and Tribulations of MicroRNA Therapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 1469. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/ijms25031469 Rupaimoole, R., Slack, F. MicroRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancer and other diseases. Nat Rev Drug Discov 16, 203–222 (2017). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/nrd.2016.246

▎Armstrong 2024年10月7日，诺贝尔生理学或医学奖被授予给microRNA（miRNA）域做出突破性贡献的Victor Ambros教授和Gary Ruvkun教授，这两位学者发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用。 核酸药物领域，mRNA、siRNA、ASO等都已经成药并受到业界广泛关注，miRNA似乎还相对小众，那么这个赛道都有哪些主要的Biotech呢？ 截至目前，约有十几款miRNA药物（部分为靶向并抑制miRNA，另一部分则为miRNA类似物）进入临床阶段，适应症覆盖实体瘤、亨廷顿病、NASH、心衰、丙肝等， 递送系统也是miRNA药物开发的关键环节之一。 Abivax  Abivax为纳斯达克上市公司，目前市值为6亿美元。Abivax核心管线Obefazimod，可以选择性上调miR-124，用于治疗炎症性肠病。 Regulus Therapeutics Regulus Therapeutics为纳斯达克上市公司，目前市值1亿美元，首付管线为RGLS8429，靶向并抑制miR-17，用于治疗常染色体显性多囊肾（ADPKD），目前处于1b期临床阶段，正在筹备2/3期临床。 EnGeneIC EnGeneIC聚焦开发EDV技术，来递送siRNA或miRNA。 Cardior Pharmaceuticals Cardior Pharmaceuticals的核心管线CDR132L为一款阻断miR-132的基于寡核苷酸的ncRNA抑制剂，1b期临床中表现出心脏功能改善的效果，目前在进行HFrEF的二期临床。2024年3月，诺和诺德以11亿美元的价格收购Cardior Pharmaceuticals。 Transcode Therapeutics Transcode Therapeutics的首发管线为靶向miR-10b的TTX-MC138，用于治疗肿瘤，今年9月完成首例患者给药。 miRagen 原本以miRNA诊断为主，后被Viridian借壳上市。 miRNA Therapeutics miRNA Therapeutics的核心管线MRX-34为miR-34类似物，用于治疗肿瘤，因安全性问题终止开发。 此外，还有Arthex Biotech、Apic Bio、InteRNA Technologies，被韩国Nexturn Biosciences收购的RosVivo Therapeutics等。 总结 国内方面，觅瑞集团专注开发基于miRNA的液体活检，今年5月递交港股IPO申请。觅瑞集团于2023年7月完成5000万美元D轮融资，投后估值6亿美元。江苏命码生物聚焦开发miRNA诊断或治疗药物，并于2021年与金斯瑞合作开发KRAS为靶标基因的RNAi治疗药物和以miR-214为靶标基因的适应于多种抗肿瘤细胞逃逸的RNAi治疗药物。命码生物的创始人为南京大学张辰宇教授，一直致力于细胞外miRNA的研究。2021年，张辰宇又创立了艾玛生物，但管线以外泌体递送siRNA为主。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。

一年一度全球瞩目的诺贝尔奖季拉开帷幕，生理学或医学奖是今年首个揭晓的诺贝尔奖项。 刚刚，诺贝尔基金会宣布，麻省大学医学院的Victor Ambros、麻省总医院的Gary Ruvkun获得2024年诺贝尔生理学或医学奖，获奖理由为他们在microRNAs（一组称为微小RNA，miRNA）方面的突出贡献，获奖者主要针对秀丽线虫中的microRNAs进行研究。 近几年来，miRNA的小分子成为了研究热点，这种RNA是生物体内源长度约为20—23个核苷酸的非编码小RNA，通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致mRNA的降解或翻译抑制。 安德森癌症研究中心（M.D.Anderson Cancer Center）的George Calin表示，“通过miRNA对疾病机制的解释解开了多年来的疑惑，这些疾病包括癌症，阿兹海默症等”，“许多文章说明miRNAs在癌症，精神分裂症，和糖尿病中都扮演着重要角色，这些发现具有深远的影响。” miRNAs最先被发现的功能之一是其在发育转化中的帮助作用。来自全球的科学家们通过果蝇，鱼类，小鼠中的基因表达分析，发现miRNAs及其靶标常常会出现组织互斥RNA表达，尤其是来自同一祖先的相邻组织。这说明miRNAs能通过抑制遗漏转录（leaky transcripts），加强转录的基因表达程序。 有趣的是这种模式不仅适用于转录，也适用于选择性剪接，比如说果蝇能在肠道，大脑和表皮上表达原肌球蛋白-1（tropomyosin-1）的一种细胞质亚型，但是肌肉中却不会出现，并且这种亚型会被肌肉特异性的miRNA：miR-1靶定。 相比之下，三种肌肉表达的亚型却缺乏miR-1结合位点，而且这种特性保守性强，在整个脊椎动物中都有。因此这种能产生细胞质肠道/大脑/表皮亚型，却在肌肉细胞中缺失的错剪接事件，也许能通过miRNA介导的抑制作用纠正。 2009年，麻省理工的研究人员对斑马鱼胚胎进行了细胞类型敏感基因表达谱分析，发现这并不是一种鲜明的互斥模式，而是一种非关联miRNAs和其靶标重叠表达倾向，这说明miRNAs并不只是通过转录调控加强了模式，而是具有更多主要的作用。事实上，在斑马鱼中，强转录，广泛表达的肌动蛋白转录能通过肌肉特异性miRNAs进行空间调控。 作为缓冲剂，miRNAs能调控同一信号通路的激活因子和抑制因子，比如在斑马鱼中，miR-430既调控Nodal信号途径中Nodal的同源基因Squint，也调控Squint的抑制因子Lefty。当miR-430表达水平下降时，Nodal信号的增强会因为它的抑制因子表达升高而受到制约。而当miR-430基因缺失时，斑马鱼胚胎对Nodal配体的很小的波动也会非常敏感。因此，有些miRNA象miR-430一样同时调控激活和抑制因子来降低它们的绝对浓度，调控它们的相对水平来维持最优的信号效果，同时避免了意想不到的有害的信号波动。 可以说，miRNA的作用是“Working anytime anywhere”，对它的研究也呈现出白热化的状态。不管是什么研究方向，科研工作者纷纷挤入miRNA研究之门。 2019年全球miRNA市场规模为2.154亿美元，预计将从2020年的2.548亿美元增长到2027年的6.132亿美元，2020-2027年复合年增长率为13.4%。2020 年市场将呈现18.30%的惊人增长。 miRNA因其在诊断和治疗癌症、肝脏疾病、神经系统疾病、传染病、冠心病和代谢疾病等慢性疾病方面的益处而得到广泛认可。例如，就癌症而言，过度表达的miRNA 通常被认为是癌基因。其中一些在某些癌细胞中表达水平非常低，通常可以阻止肿瘤的发展。这些miRNA组称为肿瘤抑制miRNA。Let-7是这些肿瘤抑制miRNA之一。因此，miRNA在各种慢性疾病中的治疗潜力是增加此类药物需求并推动市场增长的主要因素之一。  参考资料：  https://www.fortunebusinessinsights.com/zh/industry-reports/microrna-market-101237 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓