Mercaptolactate-Cysteine Disulfiduria

日前，Travere Therapeutics宣布，自愿暂停其候选药物pegtibatinase的3期研究HARMONY的患者入组。该公司预计，最早要到2026年才能重新恢复。 该消息发布后，Travere公司股价下跌6.85%，至14.01美元/股。同时，H.C. Wainwright将该公司的股票目标价从之前的23.00美元调整至18.00美元。 但似乎，3期临床的暂停并不是什么坏事。 研究暂停原因 根据Travere公司披露，3期研究HARMONY的暂停是因为在对pegtibatinase进行放大生产工艺的过程中，未达到所需的原料药特征。因此决定暂停患者招募，直到有更多的材料可用。 Travere公司表示，暂停患者入组，能够使其更好的解决pegtibatinase生产规模扩大中的工艺改进问题，以支持商业规模生产以及HARMONY研究的患者全面入组。 3期研究HARMONY的暂停，与pegtibatinase的安全性或有效性无关。 目前已经入组的患者不受影响，将继续按照计划进行pegtibatinase给药。 推迟两年 Pegtibatinase是一款经聚乙二醇化修饰的重组人CBS酶替代疗法，曾被认为有潜力成为治疗经典型高胱氨酸尿症（HCU）的首款疾病修正治疗（DMT）药物。Pegtibatinase由Travere公司于2020年收购Orphan Technologies获得。 Pegtibatinase于2023年第四季度推进3期临床，HARMONY研究在2023年12月进行患者招募。Travere公司曾预计HARMONY的研究将在2026年获得。 但是由于生产放大的原因，临床暂停两年，那该研究的数据也将推迟两年，意味着潜在的商业化进程也要推迟两年。 好像不是什么坏事 尽管Pegtibatinase在生产扩大中遇到挑战，暂停了3期研究，但对于Travere公司来说 ，似乎并不是什么坏事。 因为，Travere公司最近的精力应该都集中在Filspari上。Filspari是一款IgA肾病（IgAN）新药，是一种具有双重机制的内皮素/血管紧张素受体拮抗剂（DEARA）。 Filspari于2023年2月获得FDA的首次批准，用于减少有快速疾病进展风险的原发性IgA肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿，这些患者普遍尿蛋白与肌酐比值（UPCR）≥1.5 g/g。 而在本月6号，Filspari获得了FDA的完全批准，用于减缓有疾病进展风险的原发性IgA肾病（IgAN）成人患者的肾功能下降。 Filspari被分析公司Clarivate列为2023年值得关注的潜在15款重磅疗法之一。但是此前Filspari的销售成绩并不十分亮眼。 Filspari在2023年的年销售额为2920万美元，低于Jefferies预测的3500万；Filspari自上市以来的总销售为7620万美元；尽管今年第二季度的销售额（2710万美元）相较于第一季度上涨了37%，但是Filspari的商业推广还有待加强。 因此，Pegtibatinase临床工作的暂停，能够使得Travere公司集中精力进行Filspari的市场推广。 此外，Pegtibatinase临床研究的延迟，Travere公司预计其2025年的研发费用将比今年减少3000万美元。这对于一直处于亏损的Travere公司来说，也能够松口气，等一波Filspari销售回血。 Travere公司报告其拥有现金3.254亿美元，可支持运营至2028年。 因此，尽管Pegtibatinase的3期临床研究暂停2年，分析师下调了Travere公司的股票目标价，但是还是保持了对该股的买入评级。 参考资料： 1.https://endpts.com/travere-halts-phase-3-inherited-disease-trial-due-to-manufacturing-scale-up-issue/ 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

关注并星标CPHI制药在线 微生态药物（live biotherapeutic products, LBP）又称活体菌药物，是指利用正常微生物或影响微生物生长代谢的物质制成的药物制剂，是继小分子、大分子、细胞治疗和基因治疗之后的另一种新型的药物形式，通过干预人体微生物群落来发挥治疗作用，目前以活体生物药为主。 2016年，美国食品药品监督管理局生物制品评价与研究中心(Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research,FDA/CBER)发布了全球第一部明确将活体生物药作为药物使用的指南，该指南侧重的是活体生物药早期临床阶段化学制造和控制(chemical manufacturing and control, CMC)相关技术要求，明确了活体生物药的定义。活体生物药是一种生物活性药物，具有以下的特点：(1) 含有活的生物体，如细菌；(2) 具有预防、治疗人类疾病或适应证的功能；(3) 不是疫苗。其核心要素是要按新药的标准开发，明确适应症并进行系统的菌株安全性、药效、CMC以及临床评价。除了生物制品的一些共同特征以外，食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)指南突出了活菌药物特有的研究重点，如鉴定菌株的稳定性、抗生素敏感性、耐药性、是否转移以及存在移位的可能，还有产品的生产控制与稳定性等。 天然菌株 LBP 研发现状 近年来，随着测序与分离技术的发展，人们不断发现了更多与疾病密切相关、但尚无人体应用历史的天然新菌种，并将其按照药物进行开发，成为天然菌株LBP，其包含单菌LBP和复合菌 LBP，这2种类型的LBP 已在多种疾病治疗的临床试验中有所报道。 01 单菌 LBP 的开发 单菌LBP已在癌症、消化道疾病等多种疾病的研究领域中有所报道。在癌症治疗方面，英国4D pharma plc公司基于鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)开发了活体生物药MRx0518，该药物可以与pembrolizumab单抗联合治疗实体瘤，其机理是 MRx0518 的鞭毛蛋白可以激活细胞受体TLR5 和核因子(nuclear factor kappa-B, NF-κB)并诱导HT29-MTX细胞产生 IL-8，引发强烈的促炎反应，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，还有研究报道MRx0518可以与放射疗法联合治疗胰腺癌，受试者将在放射治疗开始前一周时每天服用MRx0518，且在整个放射治疗期间一直服用直至患者进行肿瘤切除手术。 在消化道疾病方面，广州知易生物科技有限公司基于脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)开发了SK08 药物，该药物可有效治疗肠应激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，并在临床前研究中展现出了良好的药效与安全性，多项研究表明，脆弱拟杆菌产生的多聚糖可调节辅助性 T 细胞 1(Th1)/(Th2)比例的平衡，增强机体 T 细胞的功能，同时可以诱导 Treg 细胞分化并产生 IL-10，抑制炎症因子 IL-17，从而达到调节机体的免疫功能的效果。4D pharma plc 公司开发了一种治疗克罗恩病(Crohn’s disease, CD)的LBP 药物—thetanix，该药物由一株多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)构成，其作用机理是抑制与多种炎症性疾病相关的NF-κB 活化，产生的 pirin-like 蛋白已成为候选效应分子，该药物在Ⅰb期临床试验中展现出良好的安全性，达到了预期结果。 此外，单菌 LBP 在呼吸系统疾病、妇科疾病以及神经系统疾病的治疗中也有所报道，由短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)制成的单菌药物 MRx-4DP0004 可治疗哮喘。OSel 公司基于干酪乳杆菌(Lactobacillus crispatus)开发了一种活体生物药 Lactin-V，该药物可以治疗复发性阴道炎。由马赛巨型球菌(Megasphaera massiliensis)构成的 MRx-0029 以及由狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)构成的 MRx-0005在临床前均表现出治疗帕金森症的潜力，这2种菌株可以降低神经系统炎症反应，保护神经元免受氧化应激损伤并且恢复肠壁屏障完整性，目前这2款 LBP 的在研新药(investigational new drug, IND)申报已获得了FDA 批准，已进入临床试验阶段。 02 复合菌 LBP 的开发 21世纪初以来，艰难梭菌感染（CDI）一直是全球主要的公共卫生问题之一，基于粪菌移植 (fecal microbiota transplantation, FMT)的微生物组疗法在临床试验中对CDI疗效显著。Seres Therapeutics公司研发的复合菌药物SER-109是一种由纯化的厚壁菌门孢子组成的微生物组治疗剂，可以有效治疗 CDI，其核心逻辑是厚壁菌孢子有机体与艰难梭菌竞争性代谢生长所必需的营养素和胆汁酸，从而抑制艰难梭菌的繁殖。类似地，Rebiotix公司研发的复合菌药物RBX2660 是一种广谱微生物群混悬液，也可以治疗 CDI，该复合菌药物中的克劳氏芽孢杆菌和罗伊氏乳杆菌所分泌的化合物能抑制艰难梭菌的生长，此外该复合菌药物中的梭状芽孢杆菌代谢产生的次级胆汁酸能够增强艰难梭菌定殖抗性，同时提供营养生态位竞争的无毒艰难梭菌也会抑制艰难梭菌感染。此外，FinchTherapeutics 公司正在研发的CP-101 是一种胶囊给药的微生物组疗法，基于冻干保存的粪便，也用来防止CDI 复发。 还有许多复合菌 LBP 是从唾液或粪便等生物样本中分离出来的微生物组治疗剂，这些细菌被分离以后可以在克隆细胞库中繁殖。VEDANTA公司研发的VE303包含8 种共生梭状芽孢杆菌菌株，可以治疗CDI。该公司的另一款药物VE800 是从健康人类供体粪便中分离出的由11种细菌菌株组成的联合体，这些菌株可以诱导CD8+ T 细胞的激活、增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力并显著增强抗 PD-1治疗的效果，该药物与Nivolumab 联合治疗多种肿瘤已经取得了一定进展。VE202含有经试验鉴定后的11株粪便来源的菌株，该药物可以通过调节肠道菌群诱导免疫耐受进而治疗自身免疫性疾病，例如炎症性肠病(IBD)。 此外，Biomica公司研发的复合菌药BMC128 含有4种来自人类肠道的天然菌株，它能够通过多种生物学过程增强免疫治疗效果并促进机体抗肿瘤免疫活性，从而抑制肿瘤的生长。MRM Health公司基于CORAL 平台开发了一种复合菌 LBP，该药物包含了经过合理搭配的9株肠道共生菌，在动物模型中，它能够改善门静脉高压、胰岛素信号传导、非酒精性脂肪肝活动指数以及预防肝纤维化的发展，还可以改善血管内皮功能、重塑肠道菌群。 虽然FMT 疗法已经有诸多临床试验，但科学家始终无法掌握其明确的作用机制，因此具有一定的风险，包括不可预料的副作用、疗效不稳定和监管困难等。相比之下，成分明确的细菌组合体构成的复合菌 LBP 更加安全、可控，作用机制更加明确，人们更容易接受。 基因工程菌株 工程菌是采用现代生物工程技术加工出来的新型微生物，具有多功能、高效和适应性强等特点。近年来，微生物药物领域有较多工程菌已经进入临床研究阶段。研究表明，特定的酶或包含特定途径的工程益生菌能够缓解生物体的代谢紊乱，工程菌可以合成代谢所必需的酶从而恢复代谢，并且可以抑制有毒产物的合成或将其代谢成无毒产物，进而治疗此类代谢疾病。Synlogic 通过将编码苯丙氨酸解氨酶和 L-氨基酸脱氨酶的基因插入到大肠杆菌(Escherichia coli) Nissle 1917(缩写为“ECN”)的基因组中，得到苯丙酮尿症治疗药物 SYNB1934，在动物试验中，SYNB1618 可显著降低 Pahenu2/enu2小鼠的血浆苯丙氨酸浓度且防止健康的非人类灵长类动物(NHPs)食蟹猴血浆中苯丙氨酸浓度的激增。高尿酸治疗的菌株SYNB1353可消耗蛋氨酸，从而用于治疗高胱氨酸尿症。Advaxis的ADXS-503 (减毒活单核细胞增生李斯特菌)，单用和联合派姆单抗可用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)。此外，还有多种工程菌用于治疗酶缺乏引起的代谢紊乱疾病、细菌感染、炎症性肠病和癌症等。 随着人们对基因工程编辑药物的认识更加全面和客观，工程菌药物将会越来越受到人们的青睐，虽然人们对于转基因的安全性一直心存疑虑，但面对一些严重疾病的治疗剂选择，例如肿瘤治疗上，病人的抗风险能力更高，依从性和接受度更好。且工程菌药物拥有独特的优势，例如靶向性更好，可以增加目标部位的药物积累并最大限度地减少脱靶效应；给药的剂量低，产生的毒副作用也很小，最重要的是它可以通过人为改造，使其具有人们想要的特定功能，能够“因病制宜”，因此它的应用范围更广泛。 小分子微生态调节剂 小分子微生态调节剂 (small molecule microbiome modulator, SMMM) 是指能选择性地促进宿主肠道内的有益细菌生长繁殖的物质，通过促进有益菌的繁殖，抑制有害细菌的生长，达到调整肠道菌群，促进机体健康的目的。Second Genome的SGM-1019 可用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)；Enterome的 EB8018 可用于治疗炎症性肠病（IBD）；绿谷制药于2019 年 11 月在我国上市了甘露特钠胶囊(GV-971)，GV-971 可以调节肠道菌群失衡，抑制 α-突触核蛋白的聚集，减少肠道与脑内 α- 突触核蛋白的沉积，减轻神经炎症并保护多巴胺能神经元，改善运动和非运动症状。Intrinsic Medicine使用人乳寡糖小分子微生态调节剂治疗疼痛、调节肿瘤免疫、抗病毒和呼吸道感染等。 参考资料：        [1]朱永亮.活体菌药物产业化[J].生命科学,2023,35(03):340-346.        [2]邹丹阳, 董雨萌, 陈晶瑜. 活体生物药：生物技术推动的创新药研发前沿[J].生物工程学报, 2023, 39(4): 1275-1289. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2024年首月已悄然结束，哪些企业勇闯一致性评价「过评风云榜」？据药智数据统计，1月共有159个品种通过/视同通过一致性评价，涉及144家企业，34家企业多为品种过评，其中以威高泰尔茂（威海）医疗制品有限公司和上海复星医药（集团）股份有限公司过评品种数量最多，各有6个品种通过/视同通过一致性评价。以下为具体一致性评价过评分析。PS：药智网公众号【ID:yaozh008】后台回复【一致性评价1月】，即可获取本文表格excel格式文档图1 2023年06月-2024年01月申报/通过趋势01159个品种过评，144家企业上榜1月共有159个品种通过/视同通过一致性评价，其中65个品种以一致性评价补充申请过评，新注册分类仿制药上市98个品种。在已收集到的上市批文信息中，20个品种为首家过评，11个品种为一致性评价补充申请首家过评，其中腹膜透析液(乳酸盐-G4.25%)目前共有3家企业通过/视同通过一致性评价，2024年1月为一致性评价补充申请首家过评。由于部分新批准药品还没能收集到详细信息等原因，导致一致性评价数据库中的数据和注册数据可能会存在差异，现在将整理出的2024年1月首家过评的药品信息放在表1中，供参考。从企业过评品种数而言，1月共有159个品种过评，涉及144家集团企业，其中34家多为品种过评，其中以威高泰尔茂（威海）医疗制品有限公司和上海复星医药（集团）股份有限公司过评品种数量最多，各有6个品种通过/视同通过一致性评价，另有21个企业各有2个品种过评暂未上榜，其余企业均为单品种过评。企业通过品种数详情见下图。图2 2024年1月企业通过品种数TOP10备注：榜单数据按持有人对应的集团企业进行统计威高泰尔茂（威海）医疗制品有限公司目前共有8个品种通过/视同通过一致性评价，2024年1月过评品种为：低钙腹膜透析液(乳酸盐-G2.5%)、低钙腹膜透析液(乳酸盐-G4.25%)、低钙腹膜透析液(乳酸盐-G1.5%)、腹膜透析液(乳酸盐-G2.5%)、腹膜透析液(乳酸盐-G1.5%)、腹膜透析液(乳酸盐-G4.25%)。上海复星医药（集团）股份有限公司2024年1月共有4个子公司的6个品种通过/视同通过一致性评价，其中重庆药友制药有限责任公司有3个品种过评，其余3个子公司各1个品种过评；过评品种分别为：枸橼酸托法替布片、盐酸鲁拉西酮片、琥珀酸美托洛尔缓释片、氟尿嘧啶注射液、注射用苯唑西林钠、依诺肝素钠注射液。从品种过评企业数而言，艾曲泊帕乙醇胺片、间苯三酚注射液和盐酸利多卡因注射液各有4个企业过评，并列第一。品种通过企业数详情见下图。图3 2024年1月品种通过企业数TOP10备注：榜单数据按药智规范后的药品名称进行统计艾曲泊帕乙醇胺片适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。2024年1月，艾曲泊帕乙醇胺片共有4个企业获批上市，分别为：江苏奥赛康药业有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、齐鲁制药有限公司、四川科伦药业股份有限公司。间苯三酚注射液适应症为消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛。间苯三酚注射液目前已有2家企业通过一致性评价，12家企业视同通过一致性评价，其中2024年1月有4家企业以仿制药上市视同通过一致性评价，过评企业分别为：浙江赛默制药有限公司、四川海梦智森生物制药有限公司、西安安健药业有限公司、南京济群医药科技股份有限公司。盐酸利多卡因注射液属于麻醉用药及麻醉辅助药，用于局部麻醉。属于钠通道阻滞药（Ⅰ类），用于治疗心律失常。属于镇痛药，用于缓解局部阵痛。盐酸利多卡因注射液目前已有24家企业通过一致性评价补充申请，还有3家企业以仿制药上市视同通过一致性评价，2024年1月有4家企业过评，分别为：江苏华阳制药有限公司、万邦德制药集团有限公司、上海现代哈森（商丘）药业有限公司、山西诺成制药有限公司（视同通过）。从品种ATC分类看，2024年1月获批的系统用抗感染药最多，其次为神经系统用药，然后是消化道及代谢用药。过评一致性评价品种ATC分类详情见下图。图4 2024年1月品种通过品种ATC分布情况备注：榜单数据按通过一致性评价品种ATC分类1级分类进行统计集采方面，2024年1月过评的品种中，42%已纳入集采，还有58%的品种未纳入集采范围。详情见下图。图5 2024年1月品种通过品种集采情况备注：榜单数据按药智规范后的药品名称进行统计在参比制剂方面，2024年已过评的159个品种中，仅4个品种官网未公布参比制剂信息，其余品种均有参比制剂正式通稿信息。无参比制剂(正式通稿)信息的品种分别为：门冬氨酸鸟氨酸注射液、苯磺酸左旋氨氯地平片、头孢克肟颗粒、盐酸托莫西汀胶囊。0253个品种申报，注射剂超60%2024年1月份，CDE受理53个品种的一致性评价补充申请，涉及48个集团旗下公司，其中申报一致性评价品种中，注射剂超60%。图6 2024年01月申报剂型详情备注：数据按药品名称除重后进行统计申报品种而言，2024年1月，维生素B6注射液和注射用头孢唑肟钠都有3家企业申报，氯化钾注射液和盐酸纳美芬注射液各有2家申报。详情见下图。图7 2024年1月品种申报企业数TOP10备注：榜单数据按药品名称+集团企业除重后进行统计维生素B6注射液，适用于1．维生素B6缺乏的预防和治疗，防治异烟肼中毒；也可用于妊娠、放射病及抗癌药所致的呕吐，脂溢性皮炎等。2．全胃肠道外营养及因摄入不足所致营养不良、进行性体重下降时维生素B6的补充。3．下列情况对维生素B6需要量增加：妊娠及哺乳期、甲状腺功能亢进、烧伤、长期慢性感染、发热、先天性代谢障碍病(胱硫醚尿症、高草酸盐症、高胱氨酸尿症、黄嘌呤酸尿症)、充血性心力衰竭、长期血液透析、吸收不良综合征伴肝胆系统疾病(如酒精中毒伴肝硬化)、肠道疾病(乳糜泻、热带口炎性肠炎、局限性肠炎、持续腹泻)、胃切除术后。4．新生儿遗传性维生素B6依赖综合征。维生素B6注射液目前已有5家企业申报一致性评价补充申请，暂无过评企业，2024年1月申报的企业分别为：陕西丽彩药业有限公司、百正药业股份有限公司、新乡市常乐制药有限责任公司。注射用头孢唑肟钠，适应症为敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。目前已有20家企业提交一致性评价补充申请，暂无过评企业，2024年1月申报企业为北大医药股份有限公司、苏州中化药品工业有限公司、海南通用三洋药业有限公司。从企业角度，2024年1月，上海现代制药股份有限公司期子公司共有4个品种申报为第一，中国医药健康产业股份有限公司子公司有3个品种申报居第二。详情见下图。图8 2024年1月企业申报受品种数TOP10备注：榜单数据以申报企业集团公司进行统计从ATC分类而言，系统用抗感染药是申报企业企业最多的领域，其次为血液和造血器官，然后是神经系统。详情见下图。图9 2024年1月申报一致性评价品种ATC分类备注：榜单数据按通过一致性评价品种ATC分类1级分类进行统计在参比制剂方面，国家已公布参比制剂正式通稿的品种占91%，仅5个品种暂无参比制剂（正式通稿）信息，其中4个品种目前已有企业通过/视同通过一致性评价，分别为：头孢克洛颗粒、诺氟沙星胶囊、头孢克洛分散片、盐酸托莫西汀胶囊；仅注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（2:1）目前暂无企业通过/视同通过一致性评价。图10 2024年1月申报一致性评价品种是否已有参比制剂（正式通稿）信息备注：榜单数据按药品名称是否在参比制剂目录数据库中有正式通稿内容进行统计附表1：2024年1月首家通过一致性评价详情表附表2：2024年1月通过（含视同通过）一致性评价（过评厂家数为2-10）详情表附表3：2024年1月申报一致性评价详情表数据截至2024年1月31日数据来源：药智数据企业版——一致性评价进度数据库声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦