Proxygen GmbH

今年以来，分子胶领域大额交易不断，累计交易额已超100.8亿美元。其中，在10月，渤健、诺华、辉瑞分别与分子胶领域企业达成重磅合作，合作总金额达52.49亿美元。 此前，BMS、罗氏、默沙东、礼来、赛诺菲、拜耳等跨国药企也已布局分子胶领域。 分子胶领域究竟是一个怎样的赛道，为何能吸引如此多跨国药企？分子胶领域发生了什么，MNC为什么集中涌入？ 01 年销售额破100亿美元， 分子胶药物打破不可成药魔咒 很难想象，如今站在生物技术前沿的分子胶，在20世纪50年代就出现了首个药物——沙利度胺。不过，沙利度胺的出现，极大程度上依赖于运气，有极高的偶然性。 最初，沙利度胺是作为一种镇静和止吐的非巴比妥类药物上市，并在1961年由于与婴儿出生缺陷有关退市。直到1991年，沙利度胺被发现具有免疫调节和抗癌特性，其能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的生成。而TNF-α是免疫反应和炎症反应中的核心因素。 基于这一发现，药企Celgene加大了对沙利度胺的研究、开发。1996年，研究人员研发出沙利度胺的类似物来那度胺和泊马度胺，两者均提高了对TNF-α的抑制作用，且沙利度胺、来那度胺和泊马度胺分别于1998年、2005年、2013年获FDA批准上市。 虽然沙利度胺、来那度胺、泊马度胺陆续获批上市且不断丰富适应症，但这三款药物的作用机制在2014年才被完全阐明：其作用机制与分子胶相关，相关研究文章发表于《Nature》、《Science》杂志。 分子胶是一类小分子化合物，能够通过改变目标蛋白质的表面特性以促进或诱导其与其他蛋白的蛋白-蛋白相互作用（PPI），从而实现特定的生物学功能，如蛋白降解、通路抑制获激活，并实现治疗效果。 以来那度胺为例，转录因子IKZF1/IKZF3在多发性骨髓瘤的发病过程中至关重要，来那度胺作为分子胶药物，通过与E3泛素连接酶相互作用，促进靶蛋白Ikaros转录因子IKZF1/IKZF3的选择性泛素化和降解，从而在多发性骨髓瘤淋巴瘤中发挥治疗作用。 值得一提的是，分子胶的作用机制为靶向“不可成药”蛋白质提供了新的途径，极大地拓展了小分子药的应用前景。 过去，开发小分子药物的关键是找到蛋白质靶点。但是，人体内约有1.9万种蛋白质，绝大部分蛋白质都属于不可成药靶点。根据《人类蛋白质图谱》，目前已知与疾病相关的蛋白有5068种，运用在获批小分子药物的靶点约700种，潜在可成药靶点约1200种，还有3000多种蛋白质被称为“不可成药”靶点。 分子胶的出现彻底改写了“不可成药”靶点，诸多被认为是不可成药靶点的蛋白质，能够在分子胶的支持下治疗疾病。 在作用机制清晰、前景广阔的背景下，分子胶终于在2014年开始兴起，大量医药圈研发团队入局分子胶，研发相关管线。例如，BioTheryX、Vividion Therapeutics、Orum、Monte Rosa、VantAI、TRIANA Biomedicines、Proxygen、Neomorph等企业相继成立，并研发分子胶药物。 尤其在2015年，科学家们首次利用PROTACs技术，通过分子胶机制实现了特定蛋白质的靶向降解。这一技术突破标志着分子胶在药物开发中进入了实用阶段。 或许是看到了分子胶的前景，百时美施贵宝（BMS）于2019年以740亿美元收购了开发出沙利度胺、来那度胺等分子胶药物的Celgene公司，并在2021年，使其来那度胺销售额达128.21亿美元，泊马度胺销售额达33.32亿美元。 另外，BMS还于2023年11月收购Orum公司的ORM-6151药物，预付款为1亿美元，并有里程碑付款约1.8亿美元。ORM-6151是一种抗CD33抗体降解剂偶联物（载荷是分子胶），在FDA批准下正在开展临床I期试验，针对急性髓性白血病患者和高危骨髓增生异常综合征患者。 2024年2月，BMS又与VantAI达成合作，借助其生成式AI技术，加速分子胶的发现。而VantAI将有资格从BMS获得6.74亿美元的发现、开发、临床、监管和销售里程碑付款以及分层版税，并可选择进一步扩展到其他治疗项目。 BMS的出手，引来了众多全球TOP100药企入局。例如，默沙东于2023年4月与Proxygen达成合作协议，共同开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂；2023年，罗氏先后与Orionis Biosciences、Monte Rosa达成战略合作协议，开发新型分子胶药物；辉瑞于2024年10月与TRIANA Biomedicines达成战略合作和许可协议，为包括肿瘤学在内的多种疾病领域的多个靶点发现新型分子胶降解剂…… 不仅是海外巨头，国内创新企业也在布局分子胶。例如，嘉越医药、标新生物、康朴生物、星亢原、分迪药业、格博生物、达歌生物、上海超阳、医诺康、优济普世、万春医药、盛睿泽华、奥瑞药业、诺诚健华、正大天晴等国内企业均布局了分子胶药物管线或搭建了分子胶药物发现平台。 以万春医药为例，该公司旗下子公司Seed是一家致力于通过蛋白降解技术攻克“不可成药”靶点的公司，研发团队由泛素化靶向蛋白质降解系统的发现者、2004年诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和万春医药CEO黄岚博士领衔。 基于强大的研发团队及研发实力，Seed也受到多家MNC的关注。2020年，其与礼来达成合作，共同开发泛素化靶向蛋白质降解新药，潜在合作金额达8亿美元。2024年8月，其又与卫材达成战略合作，并获得卫材领投的A-3轮第一部分融资。 目前，Seed正加速推进口服RBM39降解剂项目，并计划于2025年开始将口服RBM39降解剂推进到1期安全性/有效性测试，用于开发癌症适应症。 02 分子胶也有竞对， 药物发现是难题 分子胶的一大亮点就是解决了不可成药靶点，化不可能为可能。 随着分子胶机制被清晰阐释，科学家们持续研发后发现：通过蛋白靶向降解（TPD），即可使不可成药靶点成为可成药靶点，进而实现药物开发。 据了解，靶向蛋白降解（TPD），主要通过泛素蛋白酶体和溶酶体降解目标蛋白，以实现对蛋白质的控制。基于现有发现，市场上出现了更多技术路线“化不可能为可能”，如PROTAC、LYTAC、ATTEC、ATAC、AUTOTAC等新技术。 例如，LYTAC技术是通过溶酶体降解途径，靶向降解目标蛋白质；ATTEC技术是基于巨自噬/自噬途径的靶蛋白降解策略，其通过与靶蛋白和自噬体蛋白LC3相互作用，将靶蛋白与自噬体连接，以进行随后的自噬降解……其中，目前发展最快的就是分子胶和PROTAC技术。 上文已介绍了分子胶技术，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）则是一种具有双重功能的小分子，一方面能够靶向特定蛋白，另一方面能够招募泛素连接酶(E3)。 从工作机制上看，PROTAC通过两个配体，一个与目标蛋白结合，另一个与泛素连接酶(E3)结合。当PROTAC的两个端点同时与目标蛋白和E3结合时，目标蛋白会被标记上泛素，并通过泛素-蛋白酶体系统进行降解。泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。剩余的PROTAC可以继续循环使用。 需要说明的是，与传统小分子药物和目标蛋白之间的“一对一”作用不同，PROTAC与目标蛋白以“一对多”的方式进行作用；PROTAC分子也不需要与靶蛋白长时间结合，就可降解靶蛋白、消除功能，这有望解决小分子抑制剂易出现的耐药性问题。 PROTAC与分子胶相比，两者各有优势与特色。具体来说，PROTAC具有可以彻底清除病理蛋白、更容易进行理性设计等优势；分子胶则具有分子量小、化学结构简单、空间干扰少、细胞通透性高、口服吸收快、成药性更好等优势，这些优势为分子胶药物提供了极大的临床潜力。 对于分子胶来说，缺乏合理的筛选和设计策略，限制了其发现的效率和适用性。据了解，分子胶通过诱导或稳定E3泛素连接酶和靶蛋白之间的蛋白相互作用，实现对靶蛋白的招募和降解，但是，这种三元复合物的复杂结构导致分子胶无法用化学方法直接设计。 同时，分子胶需要特定化学构成完成对靶蛋白的选择性招募。但缺乏定向设计的化合物文库使分子胶药物无法精准筛选。另外，分子胶和靶蛋白的互相作用需要体外和体内生物验证，分子胶的药效药理研究等均处于早期阶段，缺乏数据积累，药物临床推进将面临挑战。 针对这些难题，目前创新企业们通过搭建分子胶药物发现平台、借助AI发现和开发分子胶药物等方式，提高发现分子胶药物的能力。 值得一提的是，PROTAC尚未有药物获批上市，分子胶则已有3款药物上市。 03 MNC抢着合作， 这些分子胶公司凭什么 截至目前，全球已有数十家药企布局分子胶，进展各有不同。其中，部分企业备受MNC认可，屡屡与MNC达成合作，共同开发分子胶药物。 例如，成立于2020年的Proxygen就是一家专注于分子胶类药物的创新企业。截至目前，其已与勃林格殷格翰（BI）、默克、默沙东等大型MNC签订合作协议，共同开发分子胶药物，潜在合作总金额超30亿美元。 2020年12月，Proxygen与BI达成合作和许可协议，以识别针对各种致癌靶标的分子胶降解剂；2022年6月，Proxygen与默克达成合作，共同鉴定和开发分子胶降解剂，直至进入临床候选阶段，合作总额为4.95亿欧元（约5.54亿美元）；2023年4月，Proxygen与默沙东达成合作协议，共同确定和开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂，除预付款外，Proxygen还有机会获得25.5亿美元的里程碑付款及产品净销售的版税。 之所以能连续获得大药企的认可，是因为Proxygen的分子胶技术平台有其差异化优势。据了解，Proxygen基于基因组学、蛋白质组学等技术，开发出了一种高通用性的分子胶降解剂发现引擎，该引擎专注于大规模识别针对难治性或传统手段难以作用的靶点的分子胶降解剂。这有望改变分子胶药物的发现过程，加速分子胶药物的发现、开发。而默沙东、默克等MNC与其在分子胶领域的合作及项目进展也验证了该技术平台的优势和实力。 与Proxygen一样，VantAI也与三家MNC企业达成合作。不过，VantAI并不是专注于分子胶药物的企业，而是一家提供AI计算药物设计平台的公司，为药企提供从头药物设计、药物靶点预测、蛋白质降解剂的计算设计和优化等服务，帮助提高新药研发的效率和成功率。 VantAI CEO Zachary Carpenter此前表示：“分子胶类药物前景广阔，但发现困难。AI技术可能是克服这一挑战的最佳工具。” 据悉，VantAI 的技术利用几何深度学习从数百万年自然发生、进化的界面中生成见解，以便在设计过程中可以模仿此类界面。这种“蛋白质接触优先” 方法简化了将蛋白质在细胞中聚集在一起的复杂化学设计挑战，产生不明显、更像胶水的解决方案，并具有优化的参数，包括效力、选择性和分子大小。 截至目前，VantAI已与勃林格殷格翰（BI）、强生旗下的杨森制药公司、BMS分别达成合作。以BMS为例，双方的合作内容是：利用VantAI的生成式人工智能平台，设计分子胶药物。为此，VantAI将有资格从BMS获得6.74亿美元的发现、开发、临床、监管和销售里程碑等款项，并可以选择进一步扩展到其他治疗项目。 总的来看，MNC抢着合作的分子胶领域企业，通常掌握着强大的技术研发实力，并拥有较强的分子胶发现平台。 04 国产分子胶进展顺利 不止是海外创新企业，国内也有企业获得MNC的认可。 例如，嘉越医药此前将Pan-RAS分子胶（用于治疗RAS突变肿瘤等）授权给美国Erasca。Erasca获得JYP0015在中国内地和中国港澳之外的全球独家研究、开发和商业化的许可；嘉越医药将有资格获得首付及潜在近期付款2000万美元，总计3.45亿美元的里程碑付款及全球行使权付款等，以及净销售额的分级特许权使用费。 再如，达歌生物也与武田制药达成合作，利用其GlueXplorer平台，针对武田选定的特定疾病靶点发现、验证和优化分子胶降解剂。该项合作重点关注肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂。本次合作，达歌生物将获得首付款和潜在里程碑共计最高12亿美元，且武田将对达歌生物进行股权投资。 除万春Seed、嘉越医药、达歌生物等企业外，我国分子胶领域其他企业的进展也极为迅速。 例如，康朴生物于2024年9月宣布其自主研发的分子胶1类新药KPG-818胶囊中国桥接临床试验已顺利结束。结果显示，受试者口服KPG-818胶囊耐受良好，不良反应多为一级或二级的皮肤瘙痒或皮疹，未出现任何严重不良反应事件。药代动力学结果显示，KPG-818暴露量呈现良好的剂量依赖关系，食物无明显影响。 据悉，此前KPG-818在系统性红斑狼疮（SLE）患者中开展的Ib/IIa 期临床研究已在美国顺利结束，并展现出良好的安全性、耐受性、药代动力学特征及积极的初步药效。 另外，标新生物也在2024年3月宣布重磅进展：其基于GlueTacs平台开发的分子胶管线GT929在中国成功完成首例复发难治的非霍奇金淋巴瘤患者入组，开启剂量爬坡阶段的研究，该试验旨在评估GT929在患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。 同月，标新生物还宣布：其分子胶管线GT919经CDE默许，进入多发性骨髓瘤系统性联合治疗阶段，探究安全性以及有效性的初步评估。 2024年2月，格博生物也宣布其自主研发的口服分子胶降解剂GLB-001收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准在髓系恶性肿瘤中开展临床研究。同时，GLB-001也已在美国启动I期临床受试者入组，用于治疗血液肿瘤。 可以说，国内已有多条分子胶药物管线获批进入临床研究阶段。这意味着跨国药企争相布局的分子胶赛道，国内创新企业这次没有缺席，并站在了全球第一梯队。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

被视作“小分子药物领域的下一个风口”的分子胶，又双叒叕被押宝了。 撰文| Kathy 8月6日，万春医药子公司Seed Therapeutics（以下简称万春Seed）宣布，与卫材达成战略研究合作，共同开发和商业化多个神经退行性疾病和肿瘤领域的新型分子胶降解剂，交易总额为15亿美元。这是继今年5月连续两家中国Biotech达成分子胶出海授权后的又一新BD交易。 受此消息影响，万春医药美股开盘上涨10.17%。 万春作为大众原本印象中陷入“假死”状态的Biotech，却在进入今年3月后，股价开始出现波澜，从股价频频低于1美元/股濒临退市，到持续上涨，大有“死而复活”之势。早前便有业内人士透露，背后很大一部分原因在于其分子胶项目所带来的想象空间。这一次交易的官宣，进一步印证了此事。 不过，最近3个月，万春的股价下跌了22%，股价现在又回到了2美元/股以下水平，有业内投资人称：“市场早就透支了这一消息。”但是，对于2023年期末仅1775万美元现金及现金等价物余额的万春医药来说，卫材的入局，无疑给公司的健康运营注入一剂“强心针”。 而再次被大药企青睐的分子胶，近两年诞生了多笔大额授权交易。然而，距离首款分子胶药物沙利度胺诞生已有半个多世纪，来那度胺和泊马度胺等也都已经专利到期，属于分子胶赛道的下一款重磅炸弹，什么时候才会到来？ “救活”万春 根据协议，万春Seed负责临床前靶点筛选，包括E3连接酶的选择和分子胶降解剂的鉴定，卫材将拥有开发和商业化此次合作衍生化合物的独家权利。如果卫材根据战略研究合作行使其专有权，万春Seed有权获得高达15亿美元的预付款和里程碑付款以及分级特许权使用费。 同时，万春Seed已启动A3轮融资，首轮融资金额为2400万美元，投资者包括卫材。第二轮融资计划于2024年第四季度完成。 不妨先来看看万春Seed为何能被卫材“相中”。 万春Seed是一家利用和改造“分子胶”类药物分子，通过蛋白降解技术攻克“不可成药”靶点的公司。值得一提的是，泛素化靶向蛋白质降解系统的发现者、2004年诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆·赫什科（AvramHershko）教授，是万春Seed的研发团队一员。 在业内重磅人物的加码下，万春Seed独立开创了一种能发现一类分子胶靶蛋白降解剂的前沿技术平台，用以诱导所有细胞中普遍存在的蛋白降解机制，目的是识别并降解通常不作为药物靶点的致病蛋白。其分子胶项目主要关注化学特性更接近于成药的新化学实体（NCE），该开发策略将最大限度提高后续研究阶段成药的可能性。 根据公司公布管线，目前在研产品8个，其中进展最快的是肿瘤领域RBM39降解剂，RBM39是一种必需的富含精氨酸-丝氨酸的RNA结合蛋白，参与mRNA前体剪接和转录共激活或共抑制。 公开资料显示，万春Seed将于2025年开始将其潜在的“同类最佳”口服RBM39降降剂推进到I期临床研究，根据生物标志物来开发相对应的肿瘤适应证。此外，还将在2025年推进Tau降解项目（用于阿尔茨海默病）的体内疗效研究，并在2026年推进IND。 这已经不是万春Seed第一次被跨国巨头青睐了。早在2020年11月，礼来就与万春Seed达成了总金额7.9亿美元的合作开发协议，旨在共同开发泛素化靶向蛋白质降解新药。 礼来与卫材相继“看上”万春Seed，是对其分子胶平台潜力的肯定。当然，这也是一家曾濒临退市的Biotech“绝处逢生”的利器。 MNC开启“海捕” 分子胶的代表药物当属三大“度胺”。 2005年上市的来那度胺，获批时被称为“新三大神奇药物”之一，常驻全球肿瘤药“百亿美元俱乐部”，蝉联多年的小分子销冠，这正是一款分子胶药物，是BMS在收购Celgene（新基）时获得的。 最早获批的分子胶药物则是沙利度胺，早在1956年在德国批准试销。再加上2013年获FDA批准的泊马度胺（来那度胺衍生品），这三款产品是分子胶的代表性药物。 以“分子胶”为关键词，智慧芽新药情报库中可以检索到的与分子胶有关的在研或者上市药物共计75种，涉及适应症247个，靶点37个，临床试验2136项，其中有试验结果的共计1187项。（截至2024年4月） 不过全球已上市、颇具销售规模的分子胶药并不多，似乎还停留在十年前三大“度胺”那里，有些“雷声大雨点小”。 究其原因，目前大多数分子胶仍依赖于偶然发现，如三大分子胶药物，均是研发人员“偶然”发现所得，无异于“用非常广泛的网捕鱼”，其开发上至今还有很多难题待解，例如缺乏合理的设计策略，难用化学方法直接设计分子胶药物，内在分子机制有待进一步明晰，难打破度胺类药物的局限性，还需要复杂的生物学验证等等。 “开发新的分子胶难度很大，大部分分子胶在设计能力上尚还缺乏，截至目前也还没有能有效预测分子胶诱导PPI复合物的结合模型。如此高技术壁垒下，下一个分子胶赛道的产品，究竟何时能到来？”一位关注分子胶药物领域的投资人有这样的担忧，这个行业迫切需要一些更多的积累，才能够看到这类产品最终的临床价值。 制药巨头们，也在前赴后继。尤其是随着近年来分子胶技术的潜力逐渐显现，全球TOP20的公司，几乎半数都加大了在这个赛道的投资力度。 默沙东、BI、默克都分别与Proxygen达成相关合作协议，开发分子胶产品。 罗氏在2023年分别与Orionis Biosciences、Monte Rosa Therapeutics达成合作，开发新型分子胶药物，包括肿瘤学和神经退行性疾病等等。 诺和诺德与美国圣迭戈的生物科技公司Neomorph达成最高14.6亿美元的合作，开发分子胶来治疗罕见疾病。 默沙东与C4 Therapeutics签署了预估价值25亿美元的合作和许可协议，以开发降解剂-抗体偶联物（DAC）。 BMS则是延续了与Evotec SE在分子胶降解剂领域的战略合作。值得注意的是，双方在分子胶领域的合作始于2018年。 武田则是牵手了国内biotech达歌生物，合作发现和开发用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂，合作金额最高可达12亿美元。 分子胶技术自发现至今已有几十年的历史，然而，想开发新型的分子胶药物是具有极大挑战的。在革新疾病治疗方式、突破难以成药靶点、寻找疾病治疗新技术方面，大型制药公司变得愈发积极。下一个成药还要等多久，还依然要画个问号。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

作者｜LLL 人类疾病中约85%为 “不可成药”靶点。然而，随着分子胶等降解技术的发展，这些曾经的“禁区”正逐渐被攻克。想象一下，一种小分子胶水不仅能粘合蛋白，还能诱导蛋白质降解，治疗癌症、神经退行性疾病甚至感染性疾病。这听起来像是科幻小说，但它正在成为现实。 2023年9月，诺和诺德与美国生物技术公司Neomorph达成合作，旨在为无法成药的靶标提供药物，潜在交易总额达14.6亿美元，以加速其在分子胶领域的相关研究（图1）。 自去年以来，包括默克、BMS、罗氏、默沙东等大药企相继与海外生物技术公司在分子胶领域达成深入合作，形成优势互补，潜在交易总额超过百亿美元。 分子胶，以其独特的作用机制和广阔的应用前景，引领着治疗方式的革新。它不仅挑战了传统药物设计的边界，更为那些曾被视为“不可成药”的疾病靶点带来了曙光。 图1 诺和诺德与Neomorph达成合作   01   “不可成药”的疾病靶点新曙光 靶向蛋白质降解(TPD)主要通过泛素-蛋白酶体和溶酶体降解靶蛋白，根据具体作用原理又可细分为近10个不同技术路线，其中发展最快的是分子胶和PROTAC技术。 分子胶（molecular glue）是一类能诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用的小分子。与传统药物不同，分子胶通过特异性调控蛋白质的功能和相互作用，介导目标蛋白的降解或功能修饰，从而实现治疗效果。这种机制为靶向“不可成药”蛋白质（undruggable targets）提供了新的途径，极大地拓展了药物设计的范围和应用前景。 2015年，科学家们首次利用PROTACs（proteolysis-targeting chimeras）技术，通过分子胶机制实现了特定蛋白质的靶向降解。这一技术突破标志着分子胶在药物开发中进入了实用阶段。 最著名的分子胶沙利度胺是在 20 世纪50 年代开发的，用于妊娠呕吐，由于其对胎儿的毒副作用而被禁用于孕妇呕吐，该药目前用于控制麻风患者的炎症，并且是一种治疗骨髓瘤的靶向药物。 PROTAC和分子胶的作用本质，是分子中不同的结构分别与两个蛋白作互补性结合，从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发效应，所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced proximity, CIP)，也可能产生化学诱导二聚化效应 (chemically induced dimerization, CID)。 图2 分子胶作用机制 总之，CIP/CID效应是诱导两个蛋白临近而互作，调控细胞功能。通过结合特定的内源性转录因子或表观遗传学调节因子来激活或抑制内源性靶基因，如此一来，就解决了药物靶点不可成药的难题；由于致病靶点被裂解，自然也不会存在耐药性的问题。   02   从概念到现实：分子胶重要的里程碑事件 分子胶概念的雏形可以追溯到20世纪90年代，但其实际应用直到21世纪初才开始显现。以下是一些关于分子胶相关研究的重要历史事件，也是分子胶发展的核心变革点，标志着分子胶研究的关键突破和进展： 2.1 Thalidomide重返研究视野（2001年） Thalidomide因其导致的出生缺陷而臭名昭著，但在2001年，研究人员发现它可以通过结合CRBN（E3泛素连接酶组件之一）诱导蛋白质降解，这一发现使Thalidomide成为了研究分子胶的起点[1]。 2.2 PROTACs技术的突破（2015年） PROTACs（proteolysis-targeting chimeras）技术在2015年取得突破，科学家们展示了利用分子胶机制实现特定蛋白质的靶向降解, 将分子胶的应用推向新的高度，使得靶向降解特定蛋白质成为可能[2]。 2.3 Celgene的创新分子胶研究（2018年） 2018年，Celgene公司展示了其在分子胶领域的创新研究，通过分子胶介导的蛋白质降解策略，成功开发了针对特定癌症的治疗药物[3]。 2.4 Arvinas公司的ARV-110进入临床试验（2019年） 2019年，Arvinas公司宣布其开发的PROTAC ARV-110进入临床试验阶段。这一药物针对前列腺癌，通过分子胶机制降解癌症相关蛋白质，标志着分子胶药物从实验室研究走向临床应用的重要一步[4]。 2.5 Nurix Therapeutics的IPO及其分子胶研发计划（2020年） 2020年，Nurix Therapeutics成功通过IPO融资2.09亿美元，用于推进其分子胶疗法的研发。Nurix的研究主要集中在利用分子胶技术开发新的癌症和免疫疾病治疗方案[5]。 2.6 Novartis与C4Therapeutics合作（2021年） 2021年，Novartis与C4 Therapeutics宣布合作，利用分子胶技术共同开发蛋白质降解疗法。这一合作旨在加速分子胶药物的开发，推动其在癌症和其他疾病中的应用[6]。 2.7 MNC合作开发/引进biotech技术平台(2022年以来) 以BMS为代表的多家巨头如默沙东、罗氏、诺和诺德先后入局。其中，默沙东以总额25.5亿美元与分子胶降解剂发现和开发的领导者 Proxygen 达成一项多年研究合作和许可协议 (图3)，共同开发分子胶降解剂。默沙东之前，勃林格殷格翰、德国默克先后与Proxygen达成合作。罗氏也着手在分子胶领域布局，在不到一个月的时间宣布了两项关于分子胶技术平台的合作[7]。 图3 默沙东与Proxygen合作   03   破晓前的黎明 3.1 批准上市的分子胶 沙利度胺及其类似物是唯一已获得FDA批准用于治疗血液肿瘤的蛋白质降解剂。 截至目前，全球共有3款分子胶药物获批上市，它们分别是沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）。这些药物均属于免疫调节剂（IMiDs），具有免疫调节、抗炎和抗肿瘤作用，主要用于治疗多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）等疾病。 ● 沙利度胺（Thalidomide）： 批准时间：1998年重获FDA批准 • 初期用途：最初作为镇静剂和抗恶心药物上市。 • 重新发现：在20世纪90年代被重新发现其免疫调节和抗癌特性。 • 机制：通过结合CRBN，诱导特定蛋白质降解。 ● 来那度胺（Lenalidomide）： 批准时间：2006年获FDA批准 • 开发背景：作为Thalidomide的改良版，具有更强的抗癌和免疫调节作用，并且副作用较低。 • 用途：广泛用于多发性骨髓瘤和某些类型的淋巴瘤的治疗。 • 机制：同样通过CRBN介导蛋白质降解，但具有更强的效力和更广泛的靶向蛋白。 ● 泊马度胺（Pomalidomide）： 批准时间：2013年获FDA批准 • 开发背景：进一步优化的Thalidomide衍生物，旨在提供更强效的治疗效果和更低的副作用。 • 用途：用于治疗多发性骨髓瘤和其他难治性癌症。 • 机制：通过CRBN介导蛋白质降解，靶向更广泛的蛋白质。 3.2 分子胶开发面临的挑战 分子胶技术自发现至今已有几十年的历史，然而，想开发新型的分子胶药物是具有极大挑战的。 ● 筛选和优化难度大，作用机制复杂： 分子胶不仅仅要与蛋白结合，还要诱导目标蛋白粘附到另一种蛋白上。目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶。每次偶然发现一个新分子，科学家通常能更多地了解分子胶的作用机制，但确实需要一种创新方法来打破分子胶药物偶然发现的局面。目前已经发现的小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较见表1。 表1小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较  ● 药物递送问题： 分子胶需要有效地进入细胞内部并在目标部位发挥作用，如何提高其生物利用度和靶向性是一个重要课题。 ● 毒性和副作用： 分子胶在体内的长期安全性和潜在毒性问题仍需大量的临床数据支持和验证。 3.3 巨头合作，优势互补 尽管分子胶的概念早在90年代就被提出，但直至2015年PROTACs（proteolysis-targeting chimeras）技术取得突破，分子胶降解剂才逐渐兴起，并逐步发展成为研发人员关注的小分子药物焦点； 过去几年，全球大药企也相继入局，拥有分子胶发现平台的biotech，正在成为大药企眼中的香饽饽，MNC合作开发/引进biotech技术平台成为一种新趋势。以BMS为代表的多家巨头如默沙东、罗氏、诺和诺德先后与biotech平台达成合作，交易总额巨大（表2），其中默沙东与Proxygen平台的交易总额居第一，为25.5亿美元。 表2 MNC与biotech平台合作交易金额   04   未来潜力与发展方向 随着技术的不断进步和临床实践的积累，分子胶药物的应用范围将日益拓宽，虽然目前研究存在大量挑战，但正所谓挑战与机遇并存，目前的挑战正是科研人员可以研究着力的重要方向，未来分子胶大体会有如下发展方向： 4.1 疾病治疗的广泛应用 - 癌症：分子胶在靶向癌症中的特定蛋白质降解方面显示出了巨大的潜力。例如，某些癌症相关的驱动蛋白可通过分子胶进行特异性降解，从而抑制肿瘤生长。 - 神经退行性疾病：分子胶可以用于清除阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病中的病理性蛋白质聚集。 - 感染性疾病：分子胶可以用于靶向和降解某些病原体的关键蛋白，从而阻止其感染和复制。 4.2 新型分子胶的发现和优化 未来的研究将重点放在通过高通量筛选和计算机辅助设计，发现和优化新的分子胶，提高其特异性和有效性。 4.3 多样化的应用 除了治疗疾病，分子胶还可用于研究蛋白质功能、开发生物标志物等多个领域。   写在最后   分子胶作为一种新兴的药物设计理念，具有广泛的应用前景和巨大的市场潜力。尽管其研究和应用面临诸多挑战，但通过高通量筛选、计算机辅助设计和多家大型制药公司的投入，分子胶有望在未来几年内实现更多的临床应用和市场突破。 随着技术的不断进步和临床实践的积累，分子胶药物的应用范围将日益拓宽，从肿瘤学延伸至自身免疫性疾病、神经退行性疾病等多个领域。个性化医疗时代的到来，将赋予分子胶药物更加精准的治疗策略，为患者带来定制化的健康方案。 参考资料： 1.https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/ 2.https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/ 3.https://www.forbes.com/ 4.https://www.biospace.com/ 5.https://www.fiercebiotech.com/ 6.https://www.pharmatimes.com/ 7.BIG生物创新社：一文读懂分子胶：深入机制、发现挑战、上市/临床、交易大事件、市场规模 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？