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中国医学科学院
和
香港大学
合作揭示SARS-CoV-2 SUD 结构并提出新抗病毒策略
2023-07-14
·
生物制品圈
紧急使用授权
临床研究
临床结果
7 月 6 日,
中国医学科学院病原生物学研究所
崔胜课题组与香港大学微生物学系袁硕峰课题组合作在学术期刊 Nature Communications上发表了题为“Identification of the SARS-unique domain of SARS-CoV-2 as an antiviral target”的论文。他们首先解析了 SARS-CoV-2 的 SARS 独特结构域(SUD)的高分辨率结构,发现 SARS-CoV-2 SUD 与 SARS-CoV SUD 在结构特征和RNA结合等方面存在显著差异。他们针对 SUD 进行了药物筛选,发现Theaflavin 3,3’-digallate (TF3) 能够特异性结合 SUD 并发挥抗病毒活性。现有新冠病毒药物药物的作用靶点主要集中在病毒编码的主蛋白酶(Mpro)和RNA依赖的
RNA聚合酶(RdRP)
上。抗病毒药物的持续使用能够诱导耐药突变;因此,基于新靶点、新机制的抗病毒药物研发是未来药物研发的重要方向,有利于新冠病毒的常态化防控。该论文的研究人员独辟蹊径的针对SARS-CoV-2 NSP3蛋白展开研究。
NSP3
在病毒复制中扮演重要角色,参与双层囊泡-细胞质的核酸转运,是潜在的药物靶标。
NSP3
由~2000 个氨基酸组成,含有多个结构域和催化亚基。该团队在前期解析了 SARS-CoV-2 NSP3 的木瓜样蛋白酶结构域(PLpro)的结构,基于 PLpro 靶点进行了化合物筛选,发现了新型抗病毒分子(Gao et al., Acta Pharmaceutica Sinica B 2021, Yuan et al., Protein & Cell 2022)。在最新的研究中,该团队解析了 SARS-CoV-2 NSP3的另一个重要结构域“SUD”的高分辨率结构(1.35埃)。SUD由SUD-N 和 SUD-M 两个亚结构域构成。SARS-CoV SUD-M 和 SUD-N 之间通过一个二硫键彼此连接,但SARS-CoV-2 SUD-M 和 SUD-N 之间的二硫键在进化的过程中丢失。为了稳定SARS-CoV-2 SUD以解析其结构,该团队引入了一个类似SARS-CoV SUD 的二硫键,从而成功解析了SARS-CoV-2 SUD的高分辨率结构。然而,当研究人员将相同的二硫键引入SARS-CoV-2的 RNA基因组中,他们发现突变病毒无法被拯救。这些研究结果表明SARS-CoV-2和 SASR-CoV的 SUD 之间存在重要差异。图 1,SARS-CoV-2 SUD 的进化分析,结构解析及结构分析接下来,该团队系统研究了 SARS-CoV-2 SUD与
Poly
-A 结合蛋白(Paip1) 以及RNA G四联体(G4)的相互作用,构建了基于SUD亲和力的小分子化合物高通量筛选体系,获得了一系列特异性结合 SUD的化合物。其中,TF3与 SARS-CoV-2 SUD 的结合力较强,能够破坏 SUD-G4 的相互作用。最终,该研究团队证明TF3能够抑制SARS-CoV-2病毒在细胞中的复制,具有显著的抗病毒活性。这些研究成果初步确证了SUD 作为抗病毒靶点的有效性。
中国医学科学院病原生物学研究所
崔胜研究员和
香港大学
袁硕峰博士是该论文的共同通讯作者。崔胜课题组主管技师秦博,博士生李子恒和
香港大学
在读博士生唐开铭是该论文的共同第一作者。该研究获得了
中国医学科学院
医学科技创新工程和国家自然科学基金的资助。论文原文链接:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-39709-6
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机构
北京平安整形外科门诊部有限责任公司
香港大学
中国医学科学院病原生物学研究所
适应症
-
靶点
RNA聚合酶
SH2D3C
药物
Pegacaristim
标准版
¥
16800
元/账号/年
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