Cell：基于灵活骨架的化学信息学方法的多药理药物设计

2024-06-06

引进/卖出

引言中枢神经系统（CNS）疾病的治疗需要能够发挥多靶点功能的药物，但设计这样的药物一直是个难题。为此，作者提出了一种基于柔性骨架的化学信息学方法（FSCA），旨在合理设计多药理学药物。FSCA 的核心在于利用柔性骨架以不同的结合姿势与不同受体相互作用。例如，IHCH-7179 就是一个成功案例，它作为拮抗剂通过“弯曲”姿势与5-HT2AR结合；同时作为作为激动剂通过“伸展”姿势与5-HT1AR结合，。这种双重作用机制使得IHCH-7179在缓解小鼠的认知缺陷和精神症状方面展现出了显著效果。通过对胺能受体（aminergic receptors）结构的深入分析，作者识别出两个关键的特征基序：“激动剂过滤器”和“构象塑造器”（‘‘agonist filter’’ and ‘‘conformation shaper,’’）。这两个基序不仅决定了配体与受体的结合姿势，还能预测胺能受体的活性。基于这些发现，FSCA 方法有望应用于更多受体的多靶点配体设计。研究的方法 FSCA的起始步骤是识别目标受体的激活和拮抗口袋。只有了解这些口袋的结构特点，我们才能设计出能够与之相适配的配体。借助详尽的结构研究以及现有的受体-配体相互作用知识，研究人员能够精确地锁定药物需要与受体结合的关键区域，以达到预期的治疗效果。之后则一个全面的计算筛选流程，旨在探寻那些具备必要构象灵活性以适应已确定的结合口袋的骨架。这种大规模的化学信息学筛选工作是在广泛的化合物数据库中展开的。目标是找到那些不仅结构特性符合要求，而且能够展现出多种构象的骨架。这种灵活性对于骨架与不同靶点实现有效结合至关重要。在通过计算方法识别出潜在的骨架之后，会对其进行严格的对接研究，以预测这些骨架在受体口袋中的结合姿态。对接模拟技术能够帮助我们直观地了解这些骨架在分子层面如何与受体发生相互作用，从而为评估其潜在功效和药理活性提供有价值的见解。然而，仅仅依靠计算预测是不足够的。因此，还需要进行实验验证，以确认预测的结合姿态，并测试骨架的实际生物学活性。 FSCA方法的有效性和通用性在IHCH-7179的开发中得到了充分体现。这种化合物被设计成5-HT2AR的拮抗剂和5-HT1AR的激动剂。结构研究揭示，IHCH-7179在5-HT2AR上呈现出一种“向下弯曲”的结合姿态，作为拮抗剂发挥作用；而在5-HT1AR上，它则采取“向上伸展”的结合姿态，充当激动剂。这种双重功能的重要性在于，它使得该化合物能够通过阻断5-HT2AR来减轻精神症状，同时通过激活5-HT1AR来缓解认知缺陷。在小鼠模型中进行的临床前研究已经展现出了令人鼓舞的结果，IHCH-7179有效地减少了与精神病和认知障碍相关的症状，从而凸显出其潜在的治疗价值。 FSCA的一个关键方面是识别两个对设计多药理学配体至关重要的关键结构基序：“激动剂过滤器”和“构象塑造器”（‘‘agonist filter’’ and ‘‘conformation shaper,’’）。激动剂过滤器是一个基序，它决定配体的结合姿势并预测其在受体上的活性。另一方面，构象塑造器影响配体适应受体结合口袋的能力，从而影响其整体药理活性。通过分析这些基序，研究人员可以设计出更有可能展现出所需多功能特性的配体。 FSCA的方法不仅限于设计针对5-HT1AR和5-HT2AR受体对的药物，还可以应用于具有相似结构特征的其他各种受体对。这种通用性使FSCA成为开发针对广泛治疗需求的多药理学药物的有价值工具，特别是那些涉及复杂CNS疾病的领域，在这些领域，单靶点药物往往无法提供全面的治疗。图 1. 基于化学信息学的构象柔性骨架发现 (A) 血清素受体配体的结合姿势总结。 (B) LSD 以平坦的麦角环系统和向上伸展的姿势与 5-HT2AR 结合。 (C) Lumateperone 以弯曲的四环系统和向下弯曲的姿势与 5-HT2AR 结合。氨基酸 D3.32 和 W6.48 以红色球体标记。 (D) 5-HT、LSD 和 lumateperone 的化学结构。 (E) LSD 的麦角环的平坦构象与 lumateperone 的 luma 环的弯曲构象合并。融合环 2 和环 3 的 C-C 键以粗体红色突出显示。 (F) 从 ChEMBL 化合物数据库和按需制造的 Enamine 构建块数据库中筛选出构象柔性的三环或四环骨架。环 1，芳香环或吲哚环；环 2，具有 sp3 杂化氮的非芳香环；环 3，具有质子化氮（季胺）的非芳香环，适合与胺能受体中保守的 D3.32 进行片段连接和盐桥接。C–N 键融合环 2 和环 3 以粗体红色突出显示。图 2. 可同时作为 5-HT1AR 激动剂和 5-HT2AR 拮抗剂的双靶点化合物的对接筛选和化学合成 (A) 使用片段连接骨架进行多药效团化合物的虚拟合成，其中 10 个构象灵活的骨架通过丁酰基与次级药效团 4-氟苯基连接。连接 C–N 键以红色突出显示。 (B) 使用无活性 5-HT2AR 结构 (PDB: 7WC8) 对 10 个配体进行对接筛选，得到 9 个具有向下弯曲构象的化合物。 (C) 使用活性 5-HT1AR 结构 (PDB: 7E2Z) 对 10 个配体进行对接筛选，得到 7 个具有向上拉伸构象的化合物。 (D) 10 个手性碳为 R 或 S 构型的化合物的对接结果总结。提供了两种 R/S 结合姿势的相对自由结合能 DGbind 和 RMSD (A˚) 以供参考。NA，不适用。 (E) IHCH-7162 和 IHCH-7179 的化学合成。 (F 和 G) Gai1-g9 解离 (F) 和 b-arrestin2 募集 (G) BRET (生物发光共振能量转移) 测定法测量 IHCH-7162 和 IHCH-7179 在 5-HT1AR 处的活性。(H 和 I) Gaq-g9 解离 (H) 和 b-arrestin2 募集 (I) 测定法测量 IHCH-7162 和 IHCH-7179 在 5-HT2AR 处的活性。有关详细信息，另请参阅表 S2。数据在 (F-I) 中表示为平均值 ± SEM。研究的局限性尽管FSCA为多药理配体的合理设计提供了一种有希望的策略，但仍需考虑以下几个局限性： (1) 受体覆盖范围的限制：目前的研究主要聚焦于5-HT2AR和5-HT1AR的双功能化合物设计。然而，FSCA在更广泛受体类别或胺能系统以外的特定受体上的适用性尚待进一步探索。我们需要研究FSCA在更多样化受体范围内的普遍性和有效性。 (2) 转化至临床的挑战：尽管该研究在临床前模型中取得了积极结果，但将这些发现应用于实际临床治疗中仍存在许多复杂而具有挑战性的环节。在将化合物推向临床应用之前，我们需要全面评估其安全性、耐受性、药代动力学特性以及在人类群体中的治疗效果。 (3) 药物化学和优化的需求：目前介绍的IHCH-7179是基于FSCA原理的初步设计。为了改善其药代动力学特性、提高药效并优化其治疗特性，我们需要进行更深入的药物化学研究和优化。这包括详细的结构-活性关系研究，以及额外的毒性评估和配方开发，以进一步优化设计的配体。通过解决这些限制并开展进一步研究，我们可以加深对FSCA的理解，并充分发掘其在设计用于复杂中枢神经系统疾病和其他治疗领域的多药理药物方面的巨大潜力。参考资料：Chen Z, Yu J, Wang H, et al. Flexible scaffold-based cheminformatics approach for polypharmacological drug design[J]. Cell, 2024, 187(9): 2194-2208. e22.https://www.cas.cn/syky/202403/t20240329_5010254.shtml 版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓