全球唯二P53 Y220C激活剂，加科思即将启动中国临床研究
2024-06-04
临床1期AACR会议临床申请
根据CDE，日前加科思的JAB-30355片已经获得临床试验默认许可。这是一种口服生物可利用的小分子激活剂，用于治疗携带TP53 Y220CY220C突变的晚期实体瘤。
靶点介绍
作为一种关键的肿瘤抑制因子，P53精确地调控细胞活动，包括细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老和DNA修复。
与此同时，P53还是人类癌症中最常见的单一变异基因，约50%的侵袭性肿瘤都存在TP53基因突变。其中，TP53 Y220C是一种热点（hot-spot）功能丧失突变，发生在1%的实体肿瘤中。
使用P53-Y220C再激活剂恢复P53功能，代表了对此类突变患者的一种有前途的治疗策略。
临床开发
根据药渡数据，全球范围内处于I期临床阶段的P53 Y220C激活剂项目仅有2款。除了JAB-30355之外，另外一款是PMV公司的Rezatapopt。
临床前研究
- 免疫沉淀试验和热位移试验结果表明，JAB-30355有效恢复了野生型P53样结构并以剂量依赖性方式增强了P53 Y220C的蛋白质稳定性。
- 此外，JAB-30355还显著增强了P53 Y220C的DNA结合活性，随后增加了P53靶基因（如CDKN1A、MDM2和PUMA）的表达。
- JAB-30355抑制了多种TP53 Y220C突变癌细胞系的细胞活力，IC50范围为0.2-0.7μM，并且对TP53野生型细胞表现出良好的选择性。
总体而言，体外数据表明JAB-30355是一种有效且选择性的P53 Y220C再激活剂。体内 PK-PD研究显示 JAB-30355暴露与P53靶基因激活之间存在良好的相关性。
同时，JAB-30355还表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，在多种癌症模型中均实现了肿瘤消退，涵盖了各种肿瘤类型，例如胃癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌，具有良好的总体耐受性。
此外，JAB-3035与化疗或致癌蛋白抑制剂联合使用时发现有协同作用，这表明JAB-30355具有广泛的组合潜力。
参考资料
加科思官网
CDE官网
AACR,Abstract 5940: JAB-30355: A highly potent, orally bioavailable p53-Y220C reactivator
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