演讲精华 | ADC药物生产：IND/BLA审评要点及退审补发解析

2023-10-29

抗体药物偶联物临床申请

导读近日，DataRevive德顺达全球总裁Michele K. Dougherty博士在Global XDC2023大会上发表演讲，从前FDA专家的角度，深入分享了关于ADC药物生产的IND/BLA审评要点及退审补发原因解析。应广大听众及读者要求，DataRevive德顺达将Dougherty博士的精彩分享集结成文，全面解析ADC药物生产的成功监管路线。一什么是抗体偶联药物（ADC）抗体偶联药物（ADC）是一种新型疗法，结合了单克隆抗体的靶向功能和小分子化疗药或毒素的细胞毒性活性。单克隆抗体对癌细胞或其他靶细胞群中表达的抗原具有特异性，一般来说，抗原在正常组织中的表达量较低或不表达。然后，抗体通过化学连接子与化疗药物或毒素连接，细胞毒性分子在靶细胞内内化或在靶细胞周围的微环境中释放后，导致细胞死亡。二FDA对ADC产品的监管ADC产品作为一种生物制品受到FDA监管，也被视为一种组合产品。“Questions and Answers on Biosimilar Development and the BPCI Act (September 2021, rev 2): Q.ll.3” 和“Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates (Draft February 2022)” 这两份指南提供了有关抗体偶联药物监管的更多详细信息。出于ADC产品的上市目的，申办方需要向FDA提交351(a)生物制剂许可申请。FDA的产品质量审评组成员包括生物制品审评员和小分子产品审评员。ADC产品于20多年前首次在美国获批，目前，FDA已批准12款此类产品。绝大多数正在开发的ADC产品都集中在肿瘤领域。据估计，截至今年春季，正在开发的ADC产品大约有428个。三ADC产品临床开发的生产注意事项支持临床开发期间的生产在为ADC临床开发（如首次人体一期研究）准备监管申报材料时，与其他类型的重组治疗蛋白相比，申报材料的模块3部分将包括几个不同的组成部分：一般情况下，包括多个原料药文件夹。第一个原料药文件夹需要说明未偶联抗体的生产和控制情况。值得注意的是，美国FDA将未偶联的单克隆抗体视为关键中间体。这样可使抗体的生产和许可完全符合良好生产规范要求。剩余的原料药文件夹将包括连接子-有效载荷和偶联抗体的信息。就连接子-有效载荷而言，可以引用药物主文件来获取连接子有效载荷的信息。如果没有药物主文件，则需要说明连接子和有效载荷的生产和控制，以及与这两种成分相关的杂质。此外，还需要包含将连接子和小分子与单克隆抗体偶联的生产工艺信息。最后是药物制剂文件夹，描述产品的灌装/包装过程。一期IND申请中应包含的生产信息对于未偶联的单克隆抗体，药物原液部分应列出任何其他重组治疗性单克隆抗体通常包括的所有信息。应列出有关细胞基质的建立、表征，以及对该细胞基质的任何外源性因子安全性评估的信息。还应包含有关原材料的信息。FDA希望在一期IND中对未偶联抗体进行全面表征。还应提供未偶联抗体的放行和稳定性标准、工艺流程摘要、除病毒验证信息、分析方法说明，以及未偶联单克隆抗体至少一个月的稳定性数据，但最好有三个月的稳定性数据。如果可以参考药物主文件来支持连接子-有效载荷的生产信息，试验性新药申请应包括一份授权书，授权书一般放在模块1中。在模块3的DS部分，应提供连接子-有效载荷的化学结构、质量标准、连接子和有效载荷的杂质谱，以及毒理和临床批次的分析证书(CoA)。如果没有新药主文件供参考，则应在模块3的DS部分列出连接子-有效载荷的完整生产信息。包括结构表征、杂质信息，以及使用液相色谱-质谱和一期IND。杂质谱应包括与产品相关的杂质、与工艺相关的杂质，以及任何有关立体化学的信息。应提供连接子-有效载荷的合成方案、工艺流程说明。还应评估临床批次中与小分子药物有关的游离杂质，这些杂质应根据ICH指南或通过毒理学研究进行鉴定。应提供质量标准、分析方法说明和足够的稳定性数据。基于相同合成路径的开发批次可为临床产品的稳定性提供良好支持数据。此外，还应提供毒理学和临床批次的分析证书。对于偶联抗体产品，模块3的DS部分应包括偶联过程的描述、偶联过程中使用的任何原材料、与工艺和产品相关的杂质鉴定、杂质限值，以及偶联抗体的完整表征。应提供评估偶联抗体效力的试验，其中应包括结合试验和基于细胞的细胞毒性试验。还应提供放行和稳定性标准、稳定性方案和稳定性数据，并提供至少一个月、最好是三个月的数据。还需要注意的是，对于未偶联抗体和偶联抗体原液，应在一期纳入微生物负荷监测点，并收集这些微生物负荷监测点的数据和趋势。在开发过程中，这些数据可为微生物控制策略提供参考，对最终上市阶段的控制策略非常重要。对于处于一期的药物制剂，与其他重组治疗蛋白类似，应提供辅料的说明和质量、最终制剂处方的信息、无菌灌装/包装的工艺描述、容器的信息、放行和稳定性标准。与最终制剂的其他成分类似，也应提供稳定性数据，同样，应提供至少一个月、最好是三个月的稳定性数据。表征和控制策略 ADC产品的表征和控制策略的制定是整个临床开发计划的重点，需要牢记一些要点: 对产品的全部作用机制进行表征（包括与单克隆抗体Fab区域相关的结合和阻断活性）评估抗体产品的Fc区域。若单克隆抗体是IgG1，则应评估与抗体相关的效应功能潜力，包括未偶联产品和偶联产品。对于通过突变特定氨基酸残基来排除效应功能的IgG1抗体，应确定突变对Fc区域活性的影响在偶联前和偶联后鉴定单克隆抗体的结合活性，以评估偶联对结合活性的影响，并确保保留适当水平的活性。对于偶联产品来说，必须在一期前完成细胞毒性检测，这也是上市阶段的控制策略的必要条件重视分析方法开发计划的管理，以便在三期研究开始前对分析方法进行优化和验证。控制策略应在临床开发过程中不断改进。根据对产品和工艺的理解，可能会发现需要将放行或稳定性检测添加到实验方案中，或将其从实验方案中删除对于产品的连接子-有效载荷部分，一期的表征和控制策略应考虑以下几点：临床批次中的游离药物和相关杂质应根据ICH指南或通过毒理学研究进行鉴定确保毒理批次与临床批次之间保持可比的药物抗体比(DAR)对于二期及之后的生产，需要确保连接子-有效载荷的杂质情况得到充分表征（包括对含量超过0.1%的单个杂质进行结构测定），这种表征应在关键临床试验开始前完成在二期结束时，应该能够与FDA讨论选择连接子-有效载荷成分的起始原料。这是与FDA进行讨论的关键所在，因为在获批上市时，监管起始原料是GMP监管的实施对象管理临床开发期间的变更任何类型的产品在临床开发过程中都不可避免会发生生产变更，ADC产品也不例外。在考虑生产变更时，目标应该是管理变更，以便在三期之前最终确定或尽可能接近最终的商业工艺规模。凡事预则立，不预则废。如果能对变更进行适当管理，就能大大降低生产变更导致产品质量变化的风险，同时还能保护临床开发项目中所生成所有临床数据的相关性。关于在三期实施重大变更的问题，其中一个风险是，可能已经在三期研究中收集了安全性和有效性信息。根据变更的性质和对产品质量的影响，可能需要在变更前和变更后的产品之间生成一些桥接数据，确保在三期临床研究中收集的所有数据都与最终确定产品的安全性和有效性相关。临床开发过程中的生产变更始终需要进行可比性分析。所需的可比性分析程度取决于对工艺实施的变更类型。在考虑生产变更时，尤其是在进入后期开发阶段时，在考虑变更类型，更重要的是考虑变更时间时，应进行相应的稳定性研究，以支持商业有效期。对于小分子，连接子和连接子-有效载荷，变更后的批次应符合现有标准，并与历史批次相当。如果在变更后的产品中发现额外的杂质，则应说明杂质安全性的理由。管理临床开发过程中的变更以及支持一般开发计划的另一个重要考虑因素是如何管理批次间的差异性。未偶联单克隆抗体是一种生物产品，我们知道这种产品在不同批次之间会有差异和异质性。在临床开发过程中，应该考虑和计划捕捉产品异质性和工艺差异性。需要尝试使用多个临床单克隆抗体和偶联原液批次，来生产临床制剂批次，以便在临床研究中捕捉抗体和偶联抗体原液生产过程的差异性。在制定质量标准，特别是支持上市申请的可接受标准时，临床批次的差异性将变得非常重要。如果只使用单一批次的未偶联单克隆抗体来生产所有临床材料，那么当试图建立可接受标准时，就会面临一些困难，因为不能让患者接触到与该单克隆抗体相关的不同水平的质量属性。四商业化生产考量要点在进行商业化规划时，需要重点关注的一个主要方面就是工艺验证或工艺确证计划。需要牢记的一些一般注意事项包括：充分了解自己的工艺和工艺中的差异性来源。这对支持工艺验证方法至关重要，尤其是在确定PPQ计划所需的批次数量时。在三期或关键研究开始之前，应确保所有分析方法都应得到充分验证。这一点很重要，因为要确保有稳健、可重复、精确的方法来评估病人在三期研究中接触到的产品的质量。如果方法存在问题，就会导致患者接触的产品质量受到质疑，这可能会影响临床数据的解释，并影响有关疗效和安全性的总体结论。还需要确保PPQ计划包括所有计划的制造选项，举例来说：一个原液批次是否会被用于生产多个制剂批次？如果是，是否会多次冻存所有原液批次，以支持药物制剂的生产？如果是，需要进行冻融研究。能否将多个原液批次合并为一个药物制剂批次进行生产？如果是，那么需要考虑进行混匀研究。药品制剂批次的大小允许有多大差异？这对于确定如何对工艺鉴定计划进行分级非常重要。这些问题的答案将最终推动验证研究的设计，并有助于确定需要生产多少批次的单克隆抗体、原液和制剂。对于连接子和连接子-有效载荷，通常的期望是连续三批使用商业化规模工艺。同样，连接子和有效载荷批次的选择应支持原液和制剂的验证。关于用于工艺鉴定的未偶联单克隆抗体，任何重组治疗性单克隆抗体都有类似的考虑因素，要确保进行病毒清除研究。需要考虑填料和膜的重复使用研究。然后，可能在大规模上生成的任何数据都应纳入提交的申请材料中。要仔细考虑微生物控制策略。需要确定适当的取样点和限度（应该以以往生产经验为基础）。还应该牢记，FDA要求的微生物控制是随着生产流程的进行越来越严格。需要进行缓冲液暂存时间研究。如果在生产过程中会有中间品暂存期，也需要考虑中间品暂存时间研究。重要的是，FDA要求微生物暂存时间研究应在放大规模批次中进行。化学稳定性暂存研究可在可代表商业规模的小规模容器中进行。还需要考虑进行一些与工艺相关的杂质清除研究。这些都是加标研究，用以证明工艺的过剩清除能力。如果想尝试管理控制策略，从而无需检测宿主细胞蛋白、宿主细胞DNA或其他与未偶联单克隆抗体工艺相关的杂质，那么这些类型的加标研究至关重要。对于偶联抗体和连接子中的小分子，类似的考虑因素也适用于驻留膜重复使用研究、缓冲液暂存时间、工艺中间体暂存时间研究，以及与工艺相关的杂质清除研究。至于制剂，则有不同的考虑。要确保对制剂生产过程中使用的所有与产品接触的材料、部件和设备进行了灭菌和去热原验证。如果需要进行混合研究，要确保这些研究设计得当，并包含适当的取样。如果工艺中包含任何工艺中间体暂存时间，则需要进行这些研究。要确保进行适当的无菌过滤器验证研究和适当的微生物挑战研究，以反映制剂生产过程。大多数抗体偶联药物都通过静脉输注给药，这意味着很有可能要复溶冻干制剂产品，用适当的稀释剂稀释，并有可能在一定条件下将稀释后的药物产品在静脉输液袋中保存一段时间。至关重要的是，在设计使用中稳定性研究时，要捕捉到暂存期，然后延长保持时间，以充分评估输液袋中微生物生长的可能性，此类研究需要包括在上市申请中。除了微生物挑战研究外，还应该评估保留期间的化学稳定性。如果要把制剂装瓶，那么为保证容器完整性，需要进行压接/封盖研究，需要在申请批准上市的时候提供这些数据。制剂生产过程中的均一性研究至关重要。应基于最坏情况下的罐装条件来进行。需要在PPQ测试的开始、中间和结束阶段都进行采样。要确保每个点提取的样本数量都是合理的。还要证明为均一性研究评估的批次数量是合理的。可提取物和浸出物评估是对生产过程中使用的所有设备和部件以及所有容器封盖的要求。我们始终建议客户遵循BPOG的建议，对生产过程中使用的部件（如过滤器、管道和短期储存容器）进行可提取物和浸出物研究。一般来说，全面的风险评估有助于证明无需对这些成分进行额外的研究。对于容器封口系统、未偶联抗体、原液和制剂，都需要对容器封口组件进行可提取物和浸出物研究。这些研究应考虑生产过程中具有代表性的最坏情况溶剂。如果研究设计考虑到工艺和产品的最坏情况，那么申办方就可以采用供应商的可提取物研究。应在长期条件下使用商用容器封闭系统进行可浸出物研究。此类应在提交申请时启动。如果有特定时间点的数据，则应在申报资料中提供这些数据和研究方案。在美国，BLA 和NDA也需要进行运输验证。这个要求不仅限于抗体偶联药物产品。研究应验证在时间、温度和运输方式等最恶劣的运输条件下的温度控制和产品质量。无论是空运、卡车运输还是某些组合运输，模拟运输研究可确保运输容器符合保护原液或药物制剂容器封口免受物理损坏的要求。模拟运输研究还可以确证温度控制方法，包括内置集成冷却装置的卡车，还有采用机械方法确保冷却的环保集装箱，抑或是装有干冰的集装箱，模拟可以帮助确证实际运输模式。有必要进行实时运输研究，以确认支持温度控制的确证研究和对产品质量的任何影响。这需要对将要运输的产品的任何部件进行运输研究。如果在一个地方生产抗体，然后运到另一个地方进行偶联，就应该对运输过程的这一部分进行运输研究。如果偶联的原液将被运往另一工厂生产制剂，则同样需要对运输过程中的这一部分进行运输研究。五商业有效期的稳定性数据申请的另一个重要组成部分是支持商业有效期的稳定性数据包。要确保有足够的单克隆抗体、原液和制剂的稳定性数据，以支持最终制剂的每个成分和制剂产品本身至少18个月的有效期。对于单克隆抗体和原液，即偶联后的单克隆抗体，根据储存方式的不同，储存容器应该是有代表性的商业储存容器。用于稳定性研究的小型容器是可以接受的，但应提出合理理由，证明其在结构材料和容器几何形状方面与商用储存容器具有代表性。六拒绝受理和完成回应函（拒信）的常见陷阱拒绝受理当研发计划完成，三期研究结果出来，并达到了主要和次要终点后，就可以将准备好的生物制剂许可申请（BLA）提交给 FDA。在提交过程中，需要注意以下几个决策点。首先是BLA的申请期。向FDA提交BLA后的前60天视为申请期，在此期间，FDA将对的申请进行综合审查，以确保生物制剂许可申请中包含在预申请阶段商定的所有关键数据元素。BLA本质上是一个可审查的单元，因此要有足够的数据和信息，以便FDA可以查看所有数据和信息，并就的申请是否可获批准得出结论。法规对申请期进行了说明，并提供了一些有关FDA重点评估内容的背景信息。值得注意的是，如果在pre-BLA会议上达成一致，有些小的材料可以在提交后30天内受理。但这些材料必须在前30天内提交，申请才被视为可受理。关于拒绝受理问题，尤其是在药学研究和制造领域，有几个关键方面需要引起注意：其中一个问题就是在提交的材料中缺少摘要信息。要确保把所有的报告和研究都记录下来，并提供详细的摘要，描述所做的工作，总结这些研究的数据和结论。这对工艺开发、方法验证、工艺验证和相关研究以及应用的其他部分都很重要，需对产品、工艺和模块3进行详细说明，绝不能把一大堆报告扔给FDA，然后让他们整理出来，这不是他们的工作。他们的工作是阅读提交的所有材料、所有摘要和结论，然后决定是否同意你的结论。缺乏有关无菌工艺的适当信息是导致拒绝受理的另一大原因。一定要遵循FDA关于无菌加工无菌药品的指南，这是FDA仍在使用和遵循的指南。缺乏工艺性能鉴定和验证数据。在递交申请时，需要将PPQ研究的所有数据都包含在材料中。完整回应函审查上市申请的另一个决定点是收到最终批准或完整回应函。如果收到完整回应函，就意味着FDA不批准当前形式的上市申请。如果存在一些跨学科问题，很可能会收到完整回应函。如疗效或安全性临床试验问题；非临床研究的问题，这种情况非常罕见。在研发过程中，FDA 总是愿意与申办方沟通，有关非临床研究的任何问题一般都可以在开发期间得到解决。如果缺乏具体信息，或存在系统性缺陷，或整个档案质量不高，也会导致收到完整回应函。然后是生产设施问题，这些都是在上市批准前检查或许可前检查期间出现，到审批截止日期尚未解决的常见问题。优势、安全性和病毒控制策略是另一个需要关注的领域，这些方法也可以导致收到完整回应函。要确保在三期之前进行验证，确保对方法进行强有力的验证，确保了解该方法。如果在研发过程中变更方法，要确保在早期方法和后期方法之间有适当的衔接数据，这样就可以把所有的临床数据都纳入到的申报材料中。如果使用合同定制生产服务，无论是原液、制剂生产，还是放行或稳定性测试，所有这些设施都必须符合现行药品生产质量管理规范。设备准备从工厂的角度来看，无论是在自有工厂生产，还是与CDMO合作生产，都要确保对工厂进行早期评估，以确定其已准备好接受上市前检查。无论进行什么准备状态评估，都要留出足够的时间，以便开展必要的补救活动，必须留足时间准备接受FDA上市前检查。由于抗体偶联药物是一种剧毒物质，在偶联和制剂的生产设施方面还有一些其他的注意事项。首先要确保设施的设计和装备能够适当管理与有毒物质相关的风险，其次要保证有相应的程序来最大限度地降低整个设施的交叉污染风险，然后要明确设施的流程和隔离（包括人员和材料）是适当的，最后是要有适当的清洁和设施管理，同时也要关注清洁验证研究。七结论对于ADC产品的质量期望是有阶段性的，在临床开发过程中，会生成越来越多有关过程和产品的信息和数据。此外，需要考虑生物制品和小分子药物的监管预期，要确保为工艺性能鉴定制定了全面、周密的计划，进而保持生产灵活性。生产设施的准备程度对许可证和申请的成功与否至关重要，而且应考虑到与生物制剂和小分子药物生产相关的所有风险。在与FDA的监管团队就关键开发里程碑进行互动时，也将有助于降低出现负面监管结果的风险。DataRevive（德顺达）提供从临床前开发到产品生命全周期的全程监管和合规支持服务。我们拥有一支优秀的由前美国FDA和业界领军翘楚组成的团队，为客户提供战略性监管建议，协助加速临床开发计划，并构建符合cGMP标准的强大质量体系和制造流程，以及支持与全球各地监管机构进行沟通交流。DataRevive专注于为小分子药物和生物制品（包括单克隆抗体、细胞和基因治疗产品以及疫苗）提供战略性监管咨询并准备监管文件。我们专精于梳理临床开发阶段的数据信息，高效转化为符合监管机构标准的申报资料，用于临床试验和上市的审批申请，助力客户加速产品开发及上市进程。作者 | Michele K. Dougherty 博士全球总裁DataRevive德顺达Michele K. Dougherty博士拥有10年以上美国FDA工作经验，作为前FDA CDER OBP审评主管，曾负责制定美国生物仿制药审查指南，在生产和产品质量生命周期领域具备专业经验，包括审评早期阶段的IND、BLA及批准后的生产变更，并参与GMP检查。Dougherty博士在乔治城大学获肿瘤生物学博士学位，并在美国国立癌症研究院的细胞和发育信号实验室完成博士后培训。业务咨询，敬请垂询：info_china@datarevive.us+86 21 6082-1970关于德顺达DataReviveDataRevive (德顺达健康咨询) 是一家专业的法规监管服务公司，专注于新型小分子药物和生物制品领域，为创新药企和生物科技公司提供全球主要市场的真实世界监管、CMC、非临床、临床和GxP专业咨询服务。我们在美国、中国等地设有办公室，团队包括前FDA CMC部门及临床部门专家、业界CMC、非临床和临床领域的领军翘楚，以及拥有丰富法规监管经验的项目管理精英。我们与全球客户携手合作，致力于加速产品上市进程，从药品开发的最初阶段到批准后的监管支持，始终秉持高质量、高效率的服务。更多资讯，请访问 www.data-revive.com