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潜力新靶点系列1:
CK1
靶点药物研发盘点
2023-03-09
·
药渡Daily
放射疗法
1 前言
蛋白激酶
介导的蛋白质磷酸化是细胞中许多信号通路激活和失活的核心,因此,各种
蛋白激酶
的异常活性往往与许多疾病的发生和进展有关,特别是
癌症
。相应的,
蛋白激酶
是最具吸引力的药物抑制靶点之一,超过70种小分子激酶抑制剂已被批准用于临床[1]。在20世纪70年代初,体外酪蛋白磷酸化实验发现酪蛋白激酶1(casein kinase 1,CK1) 家族由不同的成员构成,随后
CK1
与不同信号分子构成的底物组合被大量发现。
CK1
家族广泛存在于不同的物种,从酵母到人的许多真核生物中都表达
CK1
家族成员且它们均具有高度保守性。哺乳动物
CK1
同种型 (α,β,γ,δ,ε) 及其剪接变体参与细胞不同的生理过程,包括膜运输、昼夜节律、细胞周期进程调控、染色体分离、细胞凋亡和细胞分化等,所有
CK1
成员的N端和C端非催化结构域显著不同,但是它们的激酶结构域具有高度的保守性。
CK1
在调控其他生命进程的同时其自身的活动和表达也受到严格调控,从而保证生命体各项活动有序进行。已知
CK1
调节的机制包括通过抑制性自磷酸化进行磷酸化和(或)被其他细胞蛋白激酶磷酸化,与细胞蛋白质或亚细胞隔离相互作用。
CK1
家族具有与多种底物结合的部位并且参与调节细胞生命过程,它在Wnt和Hedgehog(Hh)等信号调控、昼夜节律的调节、膜运输、细胞骨架维持、细胞分裂、DNA修复和核定位等过程中均扮演重要角色。
CK1
的识别基序可以在多种细胞中发现,基于细胞功能的多样性,如在免疫
炎症
反应和中心体相关的过程、DNA损伤相关的信号转导、昼夜节律调控中,
CK1
以不同的形式调控不同的信号通路从而负责调节组织细胞的生长、增殖和凋亡等过程,因此如果
CK1
家族在信号通路中某一环节功能失调或障碍会导致机体病理过程的发生,如
肿瘤
形成或
神经疾病
等。图1
CK1
中心体相关功能2
CK1
信号通路在过去十年中出现的激酶中,
酪蛋白激酶1 (CK1)
已被认为是治疗包括
癌症
在内的多种疾病的有吸引力的靶点。个别
CK1
亚型显示出高度的结构同源性,这使得鉴定异构体选择性抑制剂具有挑战性,而它们涉及不同的生物过程。CK1激酶在几种细胞通信级联中起着关键作用,例如,
CK1δ/ε
成员在
Wnt
/
β-catenin
信号传导中起着激活作用,而
CK1α
则可以磷酸化
β-catenin
并触发其降解,充当
Wnt
信号通路抑制剂,另外也参与Hedgehog 及Hippo等信号通路的调控。在典型的
Wnt/β-catenin
信号通路中,所有
CK1
家族成员都参与其中。然而,这种参与是相当复杂的。在缺乏Wnt配体的情况下,
CK1α
与轴蛋白、
腺瘤性大肠息肉病(APC)
和
β-catenin(Ser-45)
相互作用并磷酸化,从而引发
β-catenin
被GSK3β进一步磷酸化并随后降解(图2A)。因此细胞质中的β-catenin含量很低,其下游的靶基因转录处于抑制状态。当Wnt配体存在时,GSK3β介导的
β-catenin
磷酸化被抑制,
β-catenin
最终不会被降解。该过程会受到
CK1α
,CK1γ,
CK1ε
和
CK1δ
的调节,最终导致
β-catenin
在细胞质中稳定存在,游离的
β-catenin
被转运入核,与TCF/LEF复合物等共激活因子相互作用,激活
Wnt
下游的靶基因转录。图2
CK1
与
Wnt
信号通路[2]3
CK1
抑制剂在研情况目前,进入临床的仅有
Biotheryx Inc
开发的BTX-A51及
BTX-1188
BTX
-1188,且均为
CK1α
与其他靶点联合的药物,而
CK1α
也被认为是治疗
急性髓系白血病(AML)
的一个有吸引力的靶点。适应症方面,仅有
辉瑞
在开发
精神疾病
,其他药物均集中于
肿瘤
适应症的开发。全球首款
PI3Kδ
/
CK1ε
抑制剂Umbralisib(UKONIQ)是
TG Therapeutics
研发并于2021年2月获美国FDA批准上市,
Umbralisib
曾被美国FDA调查是否会增加患者死亡的风险,于2022年1月27日暂停了两项临床试验,随后被FDA撤回加速批准。4结语虽然
CK1
抑制剂作为药物靶标具有很大的潜力,但开发可用于体内的选择性
CK1
抑制剂仍然困难重重。创新药研发,每一关都是九死一生的冒险,即使成功获批上市,后续的临床应用如果出现安全性等问题,依然可能面临撤市的风险。参考文献[1] Attwood, M.M., Fabbro, D.,Sokolov, A.V. et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications andinhibitor design[J]. Nat Rev Drug Discov, 2021, 20, 839-861.[2] Knippschild U , Marc Krüger, Richter J , et al. The CK1 Family: Contribution to Cellular Stress Response and Its Role in Carcinogenesis[J]. Frontiers in Oncology, 2014, 4(4):96.医药咨询业务介绍药渡咨询依托其强大的药学数据库资源以及多学科背景的项目团成员,为国内外医药企业、投资机构、政府和园区提供产品线规划、立项、生产、销售项目尽调、价值评估和BD等各个环节定制化解决方案。1. 为国内外企业完成200多亿的融资和并购进行了CDD和项目价值评估2. 为全球TOP10的MNC中一半以上提供产品战略和BD机会服务3. 为国内外近20家VC或PE提供技术尽职调查服务4. 为国内50多家上市药企行业研究和具体项目转让评估服务5. 为多个园区的项目落地和执行提供可行性论证服务免责声明:“药渡Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台,主要目的在于分享行业相关知识,传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有,如有侵权,请及时告知,我们会在24小时内删除相关信息。END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
BioTheryX, Inc.
Pfizer Inc.
TG Therapeutics, Inc.
适应症
癌症
炎症
神经病
[+3]
靶点
CK1
Protein kinases
CK1δ
[+6]
药物
BTX-1188
厄布利塞
标准版
¥
16800
元/账号/年
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