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一文详解 iPSC-NK 细胞疗法为何崛起
2023-04-26
·
Insight数据库
细胞疗法
免疫疗法
临床研究
自然杀伤(NK)细胞是先天免疫的效应细胞,与 T 细胞一样具有识别并杀死癌细胞的能力。ClinicalTrials.gov 网站显示,NK 及 CAR-T 相关的研究达到免疫细胞疗法的 60%。CAR-T 细胞疗法是第一个进入临床转化和商业化的疗法。然而,CAR-T 要求患者以自体细胞为原材料并延长了「静脉到静脉的时间」,因此对于疾病快速进展、迫切需要治疗的患者来说是一个障碍。此外,在临床上,CAR-T 引起的
细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)
和神经毒性更是不可忽视的问题。鉴于这些限制,科学家们将目光放在了能克服 CAR-T 疗法局限性的 CAR-NK 细胞上面。图 1. 免疫细胞疗法及 CAR-NK 相关临床实验统计图A. 截止 2022 年 11 月 11 日,ClinicalTrials.gov 网站上显示与免疫细胞疗法相关的研究 B. CAR-NK 相关临床实验全球分布统计图极具前途的 CAR-NK 细胞疗法CAR-NK 细胞疗法越来越多地被用于评估和治疗多种
恶性肿瘤
,NK 细胞具有显著的
肿瘤
清除和招募其他免疫亚群的能力,且无需像T细胞或 B 细胞那样预先呈递抗原。循环中 CAR-NK 细胞的寿命有限,靶向非
肿瘤
或正常组织的风险相对较低。同种异体 CAR-NK 细胞输注可降低移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)的风险,
CRS
和神经毒性也极少发生。由于这些潜在的优势,脐带血、外周血细胞、NK-92细胞系和诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs)来源的 NK 细胞均极具临床价值,以便用于 CAR 工程。由 iPSC 产生的 NK 细胞已成为一种极具潜力的策略,可以生产具有抗
肿瘤
活性的标准化现货型 NK 细胞。图 2. CAR-NK 细胞的来源[1]iPSC :「现货」NK 细胞供应商目前大多数 CAR-NK 细胞的临床试验都使用 NK-92 细胞系,因其在体外具有无限的增殖能力、对重复冻融的敏感性较低的特点,并能根据 GMP 规范扩增大量临床用细胞。这些特性在制造临床的「现货」CAR-NK 产品时,占据了明显的优势。然而,NK-92 细胞作为
肿瘤
细胞系具有潜在的致瘤性风险,且输注前的辐照会导致体内扩增潜力丧失。iPSC-NK 不仅为 CAR-NK 细胞治疗提供了另一种途径, 而且它为「现货」的 CAR-NK 细胞产品提供了可再生资源。此外,来源于血液的具有自然异质性,使得过继转移前 NK 细胞功能和扩增潜力的验证更加复杂。与 PB-NK 或 UB-NK 相比,iPSC-NK 细胞具有克隆生长、高扩增及体外分化的能力,能生产出大量均质 NK 细胞。iPSC-NK 细胞结合了原代 NK 细胞和 NK-92 细胞系最具吸引力的优势,即高细胞毒性且冷冻保存后也能在体内持续扩增。图 3.
iPSC-NK
细胞疗法制造示意图[1]尽管
iPSC-NK
还没有获得 FDA 批准临床转化的疗法,但临床研究的数量逐年增加。一些正在进行的临床实验显示,iPSC-NK 细胞疗法具有强烈的抗
肿瘤
反应。例如,iPSC-NK 细胞在体外对多种血液和
实体瘤
细胞系(包括
卵巢癌
、
髓系白血病
和
黑色素瘤
)表现出效应细胞毒性反应(表 1)。表 1. 研究 iPSC-NK 细胞治疗产品的临床研究[2, 3]iPSC-NK 的发展蓝图在原代 NK 细胞中,涉及许多细胞死亡的病毒整合是一个效率低下的工程。然而,iPSC 细胞非常适合这些病毒整合方法,允许直接敲入或敲除基因,iPSC-NK 细胞更容易以可靠和有效的方式进行基因工程改造。iPSC-NK 细胞经过基因工程改造,可克服与 NK 疗法相关的各种限制。可尝试的 iPSC-NK 修饰包括:1)CD16 受体的突变版本以抑制 ADAM17 蛋白酶的切割,从而增强 ADCC 和抗
肿瘤
能力;2)
IL15
/
IL15r
融合受体以改善体内持久性;3)CARs 用于改善抗
肿瘤
细胞毒性;4)CD38 受体敲除以防止组合抗体治疗的相互干扰;5)重组
CD4
/CD3 ζ 受体增加 NK 细胞毒性;6)删除
CISH
基因来靶向检查点抑制剂。iPSC 经过基因修饰大大提高了抗
肿瘤
活性及持久性。寻找一种方法使 CAR-NK 细胞更安全有效,这对于下一代细胞疗法至关重要。iPSC-CAR-NK 技术可能是未来更加优于 CAR-T 的免疫细胞疗法。图 4. 基因修饰 iPSC-NK 疗法[3]看过文章的朋友们,有没有对 iPSC-NK 细胞疗法产生浓厚的兴趣?Bio-Techne 能为您提供 iPSC-NK 细胞研究完整的解决方案。图 5. iPSC-NK 细胞产品解决方案iPSC 诱导分化常用蛋白或小分子:”如需了解更多信息,可致电 400-8213475 官方电话,或长按识别二维码联系当地经销商咨询~ 内容策划:邹礼平内容审核:陆雯芸题图来源:图虫创意参考文献[1] X Shankar K, Capitini CM,
Saha
K. Genome engineering of induced pluripotent stem cells to manufacture natural killer cell therapies. Stem Cell Res Ther. 2020 Jun 16;11(1):234. doi: 10.1186/s13287-020-01741-4. PMID: 32546200; PMCID: PMC7298853.[2] Zhang L, Meng Y, Feng X, Han Z. CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside. Biomark Res. 2022 Mar 18;10(1):12. doi: 10.1186/s40364-022-00364-6. PMID: 35303962; PMCID: PMC8932134.[3] Laskowski TJ, Biederstädt A, Rezvani K. Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2022 Oct;22(10):557-575. doi: 10.1038/s41568-022-00491-0. Epub 2022 Jul 25. PMID: 35879429; PMCID: PMC9309992.
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机构
-
适应症
卵巢癌
先天性风疹综合征
实体瘤
[+4]
靶点
IL-15
IL15R
CD4
[+1]
药物
iPSC-NK(CellOrigin Technology (Hangzhou) Co., Ltd.)
伏立诺他
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