国家干细胞转化资源库贾文文：发挥多能多样优势，克服成瘤免疫挑战，助力iPSC成药
2024-07-01
细胞疗法临床申请免疫疗法
2006年，日本京都大学山中伸弥等在《细胞》杂志上报道了诱导多功能干细胞（iPSC）的研究，他们将4个转录因子克隆入病毒载体，然后转入小鼠成纤维细胞，发现可以使其变为重组成一种名为iPSC的细胞，在各方面都具有与胚胎干细胞相似的能力。该成果也在2012年获得诺贝尔生理学或医学奖。
该发现改变了一直以来人们认为的，干细胞是单向从不成熟细胞发展为成熟细胞的不可逆过程，改变了人们对细胞和生长的理解，更重要的是，极大的拓宽了细胞疗法的发展路径，为细胞治疗的发展提供了更多可能性。
根据Grand View Research数据显示，全球iPSC治疗市场规模在2022年为15亿美元，预计在2030年达到31亿美元，复合年增长率超过10%。目前，国内外已经有许多企业投入iPSC相关细胞治疗的研发工作中。
围绕iPSC的研发所面临的机遇与挑战，第五届QbD生物药质量科学大会组委会对国家干细胞转化资源库副主任贾文文进行了采访。
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干细胞来源多种多样，例如脐带血、胎盘和神经组织等。相比这些传统来源，iPSC的优势有哪些？
贾文文主任：
1）多能性：iPSC具有和胚胎干细胞类似的多能性，可以分化为人体内几乎所有类型的细胞，成体干细胞和间充干细胞分化潜能相对有限。
2）伦理问题：iPSC的获取不涉及胚胎破坏，避开了伦理争议，增加了其应用的可接受性。
3）个体化治疗：iPSC可以从患者自身的体细胞重编程而来，减少了免疫排斥反应的风险，为个体化治疗提供了可能。
4）资源丰富：iPSC可以从体细胞中获取，这些体细胞在人体中广泛存在，使得iPSC的来源更加丰富。
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目前围绕iPSC衍生细胞疗法的临床研究有许多，国内也有很多企业陆续进入临床和IND阶段，但是目前世界范围内还没有基于iPSC的疗法获得批准。您认为iPSC在成药方面有哪些挑战？
贾文文主任：
1）成瘤性：iPSC具有很高的分裂和增殖能力，可能会形成肿瘤，这需要严格的质量控制和检测。
2）分化效率和稳定性：如何确保iPSC稳定、高效地分化成目标细胞类型，同时避免未分化细胞的残留。
3）免疫排斥：尽管iPSC可用于个体化治疗，但异体移植仍面临免疫排斥的风险，需要解决HLA配型问题。
4）大规模生产和标准化：从实验室到临床应用，需要开发大规模、可重复的生产工艺和质量控制体系。
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搜索iPSC相关信息，成瘤性是一个被经常提到的问题。这方面问题是如何导致的，又有哪些解决方案？
贾文文主任：
成瘤性问题的原因包括：
1）未分化细胞残留：iPSC未完全分化成目标细胞时，残留的未分化细胞可能会形成肿瘤。
2）基因组不稳定性：重编程过程或者分化成功能细胞的过程中可能引起基因突变，增加成瘤风险。
解决方案：
1）严格的质量控制：在细胞分化后进行严格筛选和检测，确保未分化细胞的清除。
2）基因编辑：利用基因编辑技术，如CRISPR/Cas9，修正重编程过程中产生的基因突变。
3）优化培养条件：改进细胞培养和分化条件，增加分化效率和稳定性。
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免疫排斥也是iPSC另一大挑战，针对这一问题，有哪些解决办法？东方医院有着覆盖60%中国人群HLA配型的hiPSC库，除了可以解决免疫排斥问题外，建库对于成药还有哪些帮助？
贾文文主任：
解决免疫排斥的办法包括：
1）HLA匹配：建立涵盖广泛人群HLA配型的iPSC库，寻找与患者匹配的iPSC来源。
2）基因编辑：通过基因编辑技术，删除或修改引起免疫排斥的基因，提高iPSC衍生细胞的免疫兼容性。
建库的其他帮助：
1）研究资源：为基础和临床研究提供丰富的细胞资源，加速科研进展。
2）标准化和规范化：推动iPSC相关技术的标准化，提高研究和应用的可靠性。
3）临床转化：为不同疾病和患者提供个性化的细胞疗法，提高临床治疗的成功率。
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生产开发工艺及质量控制是成药的关键点，对于iPSC来说也是一样，包括体细胞选择、介导因子和介导载体的选择、优化、培养、筛选鉴定以及重编程效率等都要考虑在内。这其中有哪些难点和相应的解决方案？
贾文文主任：
难点和解决方案包括：
1）体细胞选择：选择适合的体细胞类型（如脐血）作为起始材料，优化重编程效率。
2）介导因子和载体：选择安全、高效的重编程因子和载体，避免插入突变和基因组不稳定性。非整合性方式，如mRNA、蛋白质转染或者仙台病毒等可以减少基因组插入的风险。同时，要考虑不同起始细胞采用不同方法的诱导成功率。
3）培养和分化优化：优化培养基和分化条件，确保iPSC的高效和稳定分化。
4）质量控制：建立严格的质量控制体系，包括基因组检测、分化效率检测和功能检测，确保最终产品的安全性和有效性。
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监管注册是影响产品申报上市的关键因素，我国对于iPSC的监管特点是什么？今年1月，上海市东方医院与士泽生物医药联合开展的“临床级iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞治疗中重度帕金森病的临床研究”获得了国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局（简称两委）批准，开展国家级干细胞备案临床研究。是首个两委局批准开展的iPS衍生细胞治疗帕金森病的临床研究。这是否是“双轨制下”一种临床转化的新尝试？
贾文文主任：
我国对iPSC的监管特点：
1）严格的伦理和安全要求：对iPSC研究和应用进行严格的伦理审查，确保安全性。
2）备案制度：干细胞临床研究需在国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局备案，通过后方可开展。
3）双轨制：在临床研究和药品申报之间实施双轨制监管，鼓励创新和应用的平衡发展。
东方医院与士泽生物医药的研究是双轨制下的一种临床转化尝试，体现了我国在推动干细胞临床应用方面的积极探索和政策支持。
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您对于iPSC衍生细胞疗法未来的发展有哪些展望？
贾文文主任：
1）个性化医疗：iPSC技术将推动个性化医疗的发展，提供针对个体疾病和需求的特定治疗方案。
2）多种疾病治疗：iPSC衍生细胞疗法有望应用于帕金森病、心脏病、糖尿病等多种难治性疾病。
3）新药研发：利用iPSC建立疾病模型和筛选平台，加速新药研发过程。
4）再生医学：iPSC在组织修复和再生领域具有广泛应用前景，推动再生医学的发展。
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我们了解到您将出席2024第五届QbD生物药质量科学大会，并在干细胞药物质控与分析专场发表主题演讲，对于7月北京即将召开QbD生物药质量科学大会，您有什么祝福或者期许吗？
贾文文主任：QbD大会将为国内外专家学者提供一个高水平的交流平台，促进科学思想的碰撞和进步。希望通过本次大会，分享iPSC和干细胞研究领域的最新进展和成果，推动相关技术的发展和应用。期待通过此次大会，进一步加强学术界、产业界和监管机构之间的合作，共同推动生物药物质量控制和标准化建设。
第五届QbD生物药质量科学大会将于7月26-27日在北京悠唐假日皇冠酒店举行。本次大会以“创新破局·“质”在必行为主旨，特设ADC质控与分析、抗体及融合蛋白药物、干细胞药物质控与分析、免疫细胞药物质量、核酸及基因治疗药物质量、疫苗质量、国际药品监管法规、生物制品注册等8大主题专场。届时，国家干细胞转化资源库副主任贾文文将出席本次大会干细胞药物质控与分析专场并发表演讲报告，期待与各位同行深入交流。
QbD2024
大会名称 | 第五届QbD生物药质量科学大会
大会主题 | 创新破局·“质”在必行
大会时间 | 2024年7月26-27日
大会地点 | 中国北京朝阳悠唐皇冠假日酒店
大会规模 | 1800人
指导单位 | 中国食品药品企业质量安全促进会
主办单位 | 佰傲谷BioValley
协办单位 | 金斯瑞蓬勃生物
支持单位 | 美国华人生物医药科技协会(CBA)
战略合作 | 可瑞生物
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