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再取进展!上海交大联合复旦最新发文
2023-11-28
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本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: 单纯脂肪变性进展为
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
的分子机制仍不完全清楚,尽管 microRNA (miRNA) 表观遗传调控的潜在作用是一个越来越受关注的领域。 近日,
上海交通大学
联合
复旦大学
在《Journal of Hepatology》上发表题为“Downregulation of microRNA-145a-5p promotes steatosis-to-
NASH
progression through upregulation of Nr4a2”的研究论文, 我们的研究结果强调了 miR-145a-5p/
Nr4a2
调节轴在脂肪变性向
NASH
进展中的作用,表明补充 miR-145a-5p 或药理学抑制肝细胞中
Nr4a2
可能为治疗
NASH
提供一种有前途的治疗方法。 https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/abs/pii/S0168827823049796 研究背景 01
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)
的特征是肝细胞中甘油三酯(TG)过度积累,已成为全球主要的
慢性肝病
。
NAFLD
的自然病程包括单纯脂肪变性(NAFL)和
非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)
。
NASH
的表型包括
小叶炎症
、
肝损伤
和
纤维化
,可缓慢导致
肝硬化
。虽然单纯脂肪变性通常被认为是一种良性疾病,但
NASH
患者患
终末期肝病
的风险增加,包括
肝衰竭
和
肝细胞癌
, 不幸的是,由于对其分子机制的了解不完全,仍然缺乏有效的
NASH
治疗策略。 许多致病因素与
NAFLD
的发展有关,包括脂毒性、免疫反应的激活和肠道微生物组的变化。然而,参与脂肪变性至
NASH
进展的关键内分泌途径知之甚少。在基因组中,microRNA(miRNA)属于近年来被广泛研究的一类小的非编码RNA。某些miRNA的表达改变是许多人类疾病(包括
代谢疾病
)中重要的表观遗传机制。miRNA的作用通常在应激条件下增强。值得注意的是,
NAFLD
本身是一种慢性细胞应激状态。据报道,越来越多的miRNA参与
NAFLD
的发生和发展。其中
miR-21
、
miR-122
和
miR-34a
的表达水平与肝脂沉积密切相关。例如,
miR-34a
在肥胖小鼠和患者中上调,并且能够通过靶向多个基因(如
HNF4a
、
Sirt1
和
PPARa
)促进
NAFLD
进展。我们最近的工作还揭示了 miR-466b-3p、miR-199a-5p 和
miR-185-5p
在调节肝葡萄糖和/或脂质稳态中的作用。 总的来说,这些研究为通过递送合成miRNA模拟物或抑制性寡核苷酸来治疗
NAFLD
的新方法带来了希望。 研究结果 02 在目前的研究中,miR-145a-5p 被确定为脂肪变性向
NASH
进展的重要检查点。我们通过体内功能丧失和功能获得研究,探讨miR-145a-5p和
Nr4a2
在
NASH
进展中的作用。采用RNA测序和生物信息学分析对miR-145a-5p的靶点进行研究。 抑制肝脏中miR-145a-5p加重了脂肪变性小鼠的脂质积累并激活了肝脏炎症,
肝损伤
和
纤维化
,而其恢复显著减弱了饮食诱导的
NASH
发病机制。 从机制上讲,miR-145a-5p 能够下调核受体 Nr4
a2
,从而抑制
NASH
相关基因的表达。同样,
Nr4a2
过表达促进脂肪变性向
NASH
的进展,而肝脏特异性
Nr4a2
敲除小鼠免受饮食诱导的
NASH
的影响。miR-145a-5p/
Nr4a2
调节轴的这种作用也在原代人肝细胞中得到证实。 此外,
NASH
患者肝脏中miR-145a-5p的表达降低,
Nr4a2
的表达增加,其表达水平分别与肝脏病理特征呈显著负相关和正相关。 研究意义 03
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)
是
慢性肝病
的动态谱,从单纯脂肪变性到
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
。不幸的是,目前还没有获批 的
NASH
药物 。我们目前的研究将miR-145a-5p确定为一种抑制脂肪变性至
NASH
进展的新型调节因子。我们发现miR-145a-5p能够下调核受体Nr4
a2
,从而抑制
NASH
相关基因的表达。miR-145a-5p 和
Nr4a2
在
NASH
患者中的差异表达得到进一步证实,这增加了在肝细胞中补充 miR-145a-5p 或抑制
Nr4a2
可能为治疗
NASH
提供新策略的可能性。 参考资料: https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/abs/pii/S0168827823049796 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
上海交通大学
复旦大学
适应症
MASH
慢性肝病
代谢相关脂肪性肝病
[+8]
靶点
NR4A2
miR-21
miR-122
[+6]
药物
Sodium borocaptate
microRNA-34a(the Chinese University of Hong Kong)
标准版
¥
16800
元/账号/年
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