PAN-CDK抑制剂(例如,地奈西利和黄烷醇)的开发已经停滞不前,部分原因是治疗指数太窄。与此同时,越来越多的证据表明,CDK9,一种转录CDK,是高周转率癌基因的关键驱动因素,特别是在依赖MYC的癌症中。 图片来源:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-023-01762-6
近日,来自美国希望之城国家医疗中心的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“CDK9 inhibition induces epigenetic reprogramming revealing strategies to circumvent resistance in lymphoma”的文章,该研究揭示了CDK9i诱导表观遗传格局的重新编程,并且超级增强子驱动的选择癌基因的恢复可能有助于对CDK9i的抗性。PIM和PI3K是在DLBCL的异质性环境中规避对CDK9i耐药的潜在靶点。 在RNAPII暂停导致的最初转录抑制之后,研究者观察到包括MYC和PIM3在内的几个癌基因的转录恢复。ATAC-Seq和CHIP-Seq实验表明,CDK9i通过染色质可及性的双向改变诱导表观遗传重塑,抑制启动子的激活,并导致超级增强子景观的持续重新编程。CRISPR文库筛选表明,介体复合体中的SE相关基因以及AKT1对CDK9i具有抗性。 图片来源:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-023-01762-6
研究者发现,CDK9抑制(CDK9i)迅速耗尽淋巴细胞中的癌基因,随后不可避免地在转录水平上恢复。CDK9i诱导表观遗传重塑,并重新编程超级增强子景观。对CDK9i的耐药性可以通过破坏超级增强子相关蛋白(BRD4,中介复合体)或靶向PIM和PI3K/ATK通路来规避。本研究的发现对这类药物的临床开发具有一定的指导意义。(生物谷 Bioon.com) Elana Thieme et al. CDK9 inhibition induces epigenetic reprogramming revealing strategies to circumvent resistance in lymphoma. Mol Cancer. 2023 Mar 30;22(1):64. doi: 10.1186/s12943-023-01762-6.