前沿 | 根本性治疗自闭症！多款老药被发现具调控自闭症相关基因潜力

2022-09-16

▎药明康德内容团队编辑自闭症谱系障碍（ASD）是一种广泛性的神经发展障碍，每位患者的临床表现形式和严重程度差异很大，但主要的核心症状是患者在社会沟通与互动上的缺陷，并可能有受限、重复的行为模式，例如阿斯伯格综合征便是属于ASD的一种。在美国每54人中约有1位ASD患者。病患可能伴有像是睡眠障碍、焦虑、沮丧、过动或攻击性行为等精神类症状。然而直至今日仍没有直接针对患者社交障碍症状的获批药物，许多目前治疗ASD的药物多是针对患者焦躁、多动与自残等非核心症状进行治疗，且常造成许多严重的副作用。然而近日由挪威奥斯陆大学科研团队发表的论文发现，许多现有批准药物具有潜力作用于ASD特异性遗传变异，有望改善临床ASD核心症状的治疗。为了在找出那些可能改善ASD核心症状的现有批准药物，研究人员的策略是先找寻与ASD相关的基因变异，接着再从批准药物群中识别那些可以调控这些基因表达的药物。ASD是由多个基因变异共同造成的遗传性疾病。因此为了识别与ASD相关的基因变异，研究人员首先对分别包含1.2万、1.8万患者的两项大型基因测序结果进行分析，在与多达2.8万健康对照组个体的测序结果进行比较后，研究人员发现207个基因与ASD的产生相关。为了解哪些现有药物可能可以调控这些基因，科学家通过药物-基因相互作用数据库（DGIdb）对这些ASD相关基因进行分析。此开源数据库能够提供不同基因与其已知或潜在药物关联的信息。研究人员发现有439个获批药物与其中68个ASD相关基因产生相互作用。接着通过使用Broad研究所开发的Connectivity Map数据库以及另一项称之为MetaXcan的开源软件，研究人员可以知道这些药物如何改变ASD相关基因的表达量，并识别出那些调控基因方式与ASD所引起基因表达异常负相关的药物。经过这一系列分析，研究人员发现了可能可以治疗ASD核心症状的4种现有药物，分别为孕激素避孕药屈螺酮（drospirenone）、女性激素黄体酮（progesterone）、多巴胺D2受体激动剂溴隐亭（bromocriptine）以及腹泻药物洛哌丁胺（loperamide，商品名Imodium）。值得一提的是，所发现的四种药物其药理机制皆与ASD的症状有相关联。例如，屈螺酮可通过阻断睾酮与雄激素受体结合来抑制其作用，而之前曾有研究发现睾酮水平上升与ASD患者的社会沟通障碍有正相关。另有科学家曾提出假说，认为怀孕时母体的低黄体酮含量可用以预测ASD的产生，因此黄体酮可能可被用以治疗ASD。而多巴胺受体激动剂溴隐亭多巴胺受体激动剂溴隐亭则在1990年代初在ASD的试验中展现积极结果，可在一定程度上改善患者的注意力相关症状。重要的是，在近年来阿片类药物被发现除了已知的镇痛效果与作用于大脑奖赏系统外，亦被发现与调节人体社会行为有关联，有实验证明不表达阿片类受体的小鼠具有与人类ASD患者相似的社会行为变化。这些研究让μ阿片类受体（mu-opioid receptor）激动剂洛哌丁胺阿片类受体（mu-opioid receptor）激动剂洛哌丁胺被认为是其中最有可能具逆转ASD相关基因变异症状的药物。虽然此篇论文所发现的药物与自闭症相关通路有一定关联，但仍需进行进一步的实验与最终临床试验，才能证实这些药物在调节相关基因变化与改善ASD社会沟通等核心症状的效用。让我们期待这些接续试验会有积极结果，为ASD患者尽快带来根本性治疗的获批药物。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息参考资料：[1] Koch E. et al. (2022) Drug repurposing candidates to treat core symptoms in autism spectrum disorder. Front. Pharmacol. 13:995439 DOI: 10.3389/fphar.2022.995439[2] Gene interaction analysis predicts existing drugs that could be repurposed for autism. Retrieved September 16, 2022 from https://www.fiercebiotech.com/research/gene-interaction-analysis-predicts-existing-drugs-could-be-repurposed-autism[3] 自闭症谱系障碍. Retrieved September 16, 2022 from https://www.msdmanuals.cn/home/children-s-health-issues/learning-and-developmental-disorders/autism-spectrum-disorders免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新