结直肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因,每年新发190万人,死亡93万人,其中绝大多数死于复发和转移[1]。 结直肠癌是全球癌症相关死亡的第二大原因,每年新发190万人,死亡93万人,其中绝大多数死于复发和转移[1]。肿瘤干细胞是肿瘤组织中一小部分具有自我更新和分化能力的细胞,能形成肿瘤并使肿瘤产生异质性,是结直肠癌耐药、复发和转移的罪魁祸首。 人体肠道富含神经元,多达6亿个神经元构成肠道的神经系统[2],通过分泌神经递质调节肠道行为。在肠道肿瘤中,肠道神经元作为肿瘤微环境的一部分,参与肠道肿瘤的发生发展。然而,关于肠道神经调控肠道肿瘤的详细机制,尚缺乏清晰研究。 近日,中国科学院大学范祖森教授和田勇教授,联合郑州大学朱平平教授,发现经肠道菌群代谢产物异戊酸刺激后,肠道神经元产生神经递质5-羟色胺,促进结直肠癌干细胞的自我更新,导致肿瘤形成。相关论文发表在神经科学顶级杂志Neuron上[3]。 首先,研究人员使用神经递质处理结直肠癌干细胞,在体外探索肠道神经递质对结直肠癌干细胞的作用,发现在众多递质中,5-羟色胺能显著促进结直肠癌干细胞形成克隆,并且递质浓度越高,结直肠癌干细胞形成的克隆越大。 随后,研究人员在动物体内进行了实验验证。结直肠癌小鼠经5-羟色胺合成抑制剂处理后,瘤体体积缩小,结直肠癌干细胞比例降低。这提示,5-羟色胺能促进结直肠癌干细胞的自我更新和肿瘤生成。 图A:11种神经递质对结直肠癌干细胞克隆形成实验的影响(Veh为空白对照);图B:5-羟色胺(5-HT)处理对结直肠癌干细胞干性标志物(Lgr5)表达的影响;5-羟色胺合成抑制剂(pCPA)处理对结直肠癌瘤体(图D)和结直肠癌干细胞比例(图E)的影响 结直肠癌干细胞表达的5-羟色胺受体多达14种,5-羟色胺是通过结合哪种受体来发挥作用的呢? Wnt/β-连环蛋白是促进肿瘤干细胞增殖和维持干性的关键通路,其中,β-连环蛋白是通路的核心成分,由细胞质进入细胞核,激活cylinD1和c-myc等原癌基因促进细胞增殖[4]。当通路未激活时,β-连环蛋白结合axin后被降解,使β-连环蛋白保持在较低水平;而当通路激活时,β-连环蛋白与axin的结合被阻断,β-连环蛋白的降解被抑制,提升β-连环蛋白的浓度。 在肠道内,5-羟色胺由肠嗜铬细胞和血清素能神经元产生。那么,在结直肠癌中,促进结直肠癌干细胞自我更新的5-羟色胺,是由哪种细胞分泌的呢? 肠嗜铬细胞表达5-羟色胺合成的限速酶Tph1,而血清素能神经元以限速酶Tph2为标志物。研究人员检测了结直肠癌中Tph1和Tph2的表达水平,发现只有Tph2在结直肠肿瘤中表达上调,与瘤内5-羟色胺水平呈正相关。 然而,在肠道内,又是什么促进血清素能神经元分泌5-羟色胺,从而刺激结直肠癌干细胞增殖的呢? 由于肠道细胞暴露在数量惊人、种类繁多的肠道菌群中,肠道菌群通过神经、代谢和免疫等途径影响肠道健康,与肠道肿瘤的发生发展密切有关[5]。因此,研究人员把目光聚焦在肠道菌群上。 短链脂肪酸是肠道菌群最重要的代谢物之一,具有神经活性,能调节肠道神经元[6]。研究人员检测到一种短链脂肪酸,异戊酸(IVA),能显著促进Tph2在血清素能神经元中的表达。荧光素酶实验验证了异戊酸对Tph2启动子的激活作用。 [1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660
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