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Cell子刊:张好建团队揭示
急性髓系白血病
中m6A修饰动态变化及
PRMT6
的调控作用和机制
2023-01-03
·
生物谷
临床1期
信使RNA
临床终止
该研究解析了
白血病
发生过程中RNA m6A修饰变化规律,阐明了
PRMT6
-
MFSD2A
信号轴调控
白血病
干细胞干性维持的重要功能
急性髓系白血病(AML)
是一类由于髓系祖细胞分化阻滞、恶性增殖引起的
恶性血液肿瘤
。遗传或表观遗传变化积累将正常造血干/祖细胞(HSPCs)转化为
白血病
干细胞(LSCs),从而起始
AML
发生发展。
AML
临床治疗仍然面临巨大挑战,目前多采用联合化疗方式,预后较差,5年总体生存率小于30%。因此,迫切需要深入探索
AML
发病机制、寻找新的治疗靶点和探索新的治疗策略。
武汉大学医学研究院/免疫与代谢前沿科学中心/口腔医学院/泰康生命医学中心张好建团队在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为:Decoding m6A RNA methylome identifies PRMT6-regulated lipid transport promoting AML stem cell maintenance 的研究论文。
该研究解码了
AML
发生过程中RNA m6A修饰动态变化,发现了关键分子
PRMT6
并阐明其调控
AML
发生发展和LSC功能的重要作用与机制,为
AML
临床治疗提供潜在治疗策略。
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来源: 生物谷
在这项研究中,研究团队通过MeRIP-seq 测序方法解码了
白血病
起始细胞(LICs)的RNA m6A修饰组学,确定了3587个高可信度的m6A修饰靶点;与正常造血干祖细胞群体的m6A修饰组进行比较并结合表达水平变化分析,发现在
AML
发生过程中m6A修饰正调控干细胞自我更新相关基因表达,提示m6A参与白血病起始细胞干性获得。鉴于不同阅读蛋白在m6A修饰mRNA的命运决定中起重要作用,研究团队通过RIP-seq解析了不同阅读蛋白在
白血病
起始细胞中的靶点。
该研究进一步聚焦于阅读蛋白IGF2BP2,发现其表达在
AML
病人样品中高表达,并与患者不良预后息息相关;
IGF2BP2
缺失促进细胞凋亡,损伤
白血病
干细胞功能并抑制
AML
发生发展。有意思的是,研究团队在
白血病
起始细胞自我更新相关潜在关键基因中发现了蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT6,证实
IGF2BP2
识别
PRMT6
mRNA稳定性受到
IGF2BP2
调控,是
IGF2BP2
下游功能靶点。研究团队发现
PRMT6
在
AML
样本中高表达,维持了
白血病
干细胞功能;
PRMT6
敲除则抑制了
AML
发生发展。
该研究进一步证实
PRMT6
抑制剂EPZ020411能有效抑制
白血病
干细胞功能。已有研究表明
PRMT6
主要催化抑制性标记H3R2me2a形成。研究团队通过开展H3R2me2a
ChIP
-seq,并整合分析RNA-seq数据,发现
PRMT6
下游关键靶基因脂质转运分子MFSD2A。证实
PRMT6
通过催化H3R2me2a 修饰抑制
MFSD2A
表达,从而调控脂肪酸比如二十二碳六烯酸DHA的转运,维持
白血病
干细胞功能。
Preview
来源: 生物谷
综上,该研究解析了
白血病
发生过程中RNA m6A修饰变化规律,阐明了
PRMT6
-
MFSD2A
信号轴调控
白血病
干细胞干性维持的重要功能,揭示了
PRMT6
抑制剂EPZ020411杀伤
白血病
干细胞并抑制
AML
发生发展的潜力。该工作将有助于我们深入理解
AML
发病机制,将为
AML
临床治疗提供重要理论依据和靶向新策略。
据悉,该研究是张好建团队相继于2020年5月、2021年10月在 Cell Stem Cell 发表的两项工作的深入。
武汉大学免疫与代谢前沿科学中心/医学研究院博士生程颖、高竹英和张田田为论文的共同第一作者,张好建教授为论文通讯作者。
武汉大学中南医院
周芙玲教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院黎玮明教授为本研究提供重要支持。该工作受到科技部重点研发计划干细胞专项、国家自然科学基金重点项目和青年项目、湖北省自然科学基金创新群体、
武汉大学
医学腾飞计划、中央高校自主科研项目等资助。
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机构
武汉大学
武汉大学中南医院
适应症
成人急性髓性白血病
白血病
血液肿瘤
[+1]
靶点
PRMT6
MFSD2A
IGF2BP2
药物
异丙铂
标准版
¥
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