猎药人系列 | 方德门达李俊：探路"无人区"，开创非基因编辑通用型ThisCART技术平台

2023-05-20

细胞疗法免疫疗法

猎药人专刊是由猎药人俱乐部与E药经理人联合出品，将定期就医药行业高度关注的热点问题发挥媒体优势进行调查与分析，以推动中国创新药行业健康发展。第二期调研主题为“创新药企进击术”，通过访谈创新药企创始人、CEO、CMO等，解析Biotech在新周期中的差异化竞争力构建，敬请持续关注！两次转身后，李俊博士带领团队走上了通用型CAR-T细胞治疗的道路。接下来的三年多，在苏州吴江区，这个二三十人的年轻研发团队，日夜奋战于文献研读、头脑风暴、分子设计和测试之中，不断探索和突破技术瓶颈。李俊博士回忆道，“我们就像一群困在黑屋子的求生者，一心想要冲出去，不管从哪个方向。”“从无路中终于找到出路也是我们最兴奋的时刻。”在这个过程中，团队累积探索了一千多个分子，不断寻求“破壁”。经过不断摸索，方德门达终于破茧成蝶，成功开发出ThisCART技术平台，成为全球首个成功采用膜蛋白胞内滞留技术的非基因编辑通用型CAR-T技术平台，具备巨大的工业化生产潜力，并不断获得临床试验疗效和安全性的验证。这其中到底经历了什么？能给到“无人区创新”一些什么思考？Q=E药经理人猎药人俱乐部A=方德门达创始人李俊博士Q：当时是怎么想到要创立方德门达的？A：方德门达为fundamental的英文直译，意为根源、起源，旨在从生物学原理上找到最根本的创新方式，从基因层面、从源头做创新。2012年时，我在筹备公司的创立时想着，做新药就要做源头创新，从药物的作用机理和根本上去做真正的底层创新。回国前我一直在诺华制药做新药研发，接近十年。基于在诺华工作的经验和积累，方德门达刚开始并未直接布局CAR-T，而是早研针对多种慢病的创新抗体药。这段经历为我们后期进入CAR-T赛道，奠定了基础。因为CAR-T本质上也是抗体和T细胞结合的应用。2014年时，国外CAR-T有了可喜的临床数据，同时国内最早一批的CAR-T企业也开始陆续成立。我当时有个大胆的想法，基于我此前在诺华的经验，决定将方德门达转型到CAR-T赛道。2015年进入CAR-T时，我们仍是国内较早的一批。当时行业发展得如火如荼，我们也是全情投入。2017年时，随着诺华、BMS的CAR-T产品先后在美国上市，价格约在40万美元。我茫然了，和董事会一起对个性化CAR-T做了深入的讨论。当时我们估计，如果CAR-T要在中国上市，价格最低会定到20万美元，因为低于这个价格就会丧失根本的商业逻辑。因此我断定个性化CAR-T在中国的商业化会非常困难，并且受益群体会很有限。那时我又做了一次重大决策——转型做通用型CAR-T的开发，因为不管是单靶点还是双靶点的自体CAR-T，都解决不了根本的问题。2018年，方德门达停止所有个体化CAR-T产品的开发，开始从头进行通用型技术路线的开发。Q：两次转身，从技术层面来说是往上叠加还是另起炉灶？A：不是另起炉灶，而是在原来的基础上，烹饪另一种菜。之前的方德门达是从0走到了0.5，因为技术的底层支撑是一致的。提到这一问题，首先要了解通用型CAR-T的开发思路。最早的做通用型的思路，是法国的Cellectis提出的UCAR-T概念，利用基因编辑技术针对CD19的探索，并联合CD52单抗做的联合治疗。当时大致有基因编辑、RNA静默、膜蛋白滞留三种技术路线。中国主流的CAR-T公司都是选择的CRISPER技术，还有部分选择RNA静默。我选择了基本无人问津的膜蛋白滞留，一方面基因编辑和RNA静默存在脱靶风险，另一方面我个人对蛋白更为熟悉，我博士时就做抗原提呈的机制研究。通用型CAR-T需要攻克两道关卡，第一道是移植物抗宿主病（GvHD），第二道是宿主抗移植物反应（HvGR）。前者是指输入的淋巴T细胞识别患者体内抗原而诱发针对受体的排斥反应，会导致患者全身多系统损害的疾病。后者是指患者的免疫细胞（主要是T细胞与NK细胞）对输入体内的异体细胞发动攻击。当时对第二关已先成竹在胸，再来想第一关怎么过，读遍关于膜蛋白滞留的论文和专利后，想通了怎么走，之后就All in了。Q：方德门达确立冷门的技术路线后，做出了怎样的差异化优势？A：可以自豪地说，坚定走非基因编辑路线，能够突破产业化工艺，先导产品又得到了临床试验有效性和安全性验证的，目前就我们一家了，算是自成一派。我们的ThisCART采用膜蛋白胞内滞留技术，利用单一病毒载体同步实现CAR的表达和GvHD的消除，不涉及基因编辑引起的脱靶风险，制备工艺也简化到与成熟的自体CAR-T工艺几乎一致。具体来说，该技术是利用单一病毒载体同时表达CAR和滞留信号。病毒转导T细胞后，一方面CAR进行正常的表达，另一方面滞留信号序列在高尔基体膜上有相应的受体，一旦进入高尔基体就会被高尔基体上的受体结合，形成回流小泡被运回内质网，所以将该序列称为内质网滞留信号。该滞留序列携带的特异性蛋白可以将CD3/TCR复合物有效滞留在内质网内，几乎完全不出现在细胞表面，达到与基因编辑类似的功能缺失，从而预防GvHD。我们戏称ThisCART技术可以将自体CART产品“秒变”通用型，因为如果是常规的CAR-T，用我们这个技术平台后就不会有GvHD反应了，满足通用型产品的基本要求，最近一些企业主动找到我们希望可以获得ThisCART技术平台的授权，以帮助他们一些自体CAR-T快速升级为通用型产品。此外，ThisCART技术在研发中不断升级。马上将在今年的ASCO会议上发表的ThisCART2.0版本还可以兼顾HvG反应。ThisCART细胞在正常表达CAR和胞内滞留CD3/TCR复合物的基础上，还可对HLA-I表达选择性调节，从而同时预防GvHD和HvG反应。随着ThisCART技术平台通过1.0、2.0和3.0版本的不断升级，不仅成功解决同种异体CAR-T细胞面临GvHD和持久性问题，而且可将治疗血液瘤/实体瘤靶点由胞外表面蛋白扩展至胞内neoantigen。Q：刚刚提到的唯一性，在驶入无人区的过程中你有没有感受到过先行者的孤独？A：我们不是先行者，也不是独行者，而是死磕者。非基因编辑膜蛋白胞内滞留技术实际上是“老法新用”。这项技术最早起源于二三十年前，在没有基因编辑技术的情况下被用于研究膜蛋白的功能。最早有一个国外大学团队在通用CAR-T领域做探索，并且发表了文章，申请了专利。我们当时对于专利布局的实际情况很了解，只想跟进验证，然后主动申请授权，并且其中找到差异性。同行者是很多的，永远不要低估优秀的人。你能想到的，全球范围内很多人会想到，并且在尝试。最近我做技术授权的时候，才发现国内其实有不少优秀的团队都在往这个方向走。有的公司其实尝试过做蛋白降解，但后来因为特异性差放弃了。方德门达是相对幸运的那一个。我们当时在抗体序列层面找到了一个更优的成药。但我们也确实做得辛苦，那时公司不到二三十人，基本上是流水线作业，一共做了一千多个分子的验证。当时我们叫“破壁计划”——每天都头脑风暴，不断组合，不断测试。“破壁计划”最初提出来七八条技术路线，实际上就是一群人在黑屋子里想要走出去，不管从哪个方向。但那段时间是我创业史上最快乐的时光，就跟读大学一样。Q：对比起当时细胞疗法赛道的风光，方德门达似乎处境是与众不同的？A：是的，我们有点另类。苏州吴江，也是远离喧嚣，远离繁华，远离曝光的中心。也跟我的性格有关，我是一个本质很宅的人，不太喜欢说话。但我非常清楚，方德门达必须做出非常不一样的东西，只有这样我们才能活下去。而且那是我真正热爱的事情——从无路中找出路来。当你知道这是一条正确的路，但暂时还没人看得到，而你旁边的路充满着鲜花和掌声，可能会有心里落差，但这就是事实。宁可慢一点，稳一点，坚定地走就对了。要知道技术开发与临床探索是相辅相成的。幸运的是，我们在技术开发和临床二次创新中，看到了一些令人惊喜、非常有希望的数据，我们走得就更加坚定了。Q：你对方德门达近三年的战略规划是什么？A：我们的目标很清晰。明年年初，推动第一个产品ThisCART19A在国内拿到临床批件，然后迅速推进注册临床研究，我们会优先纳入自体CAR-T治疗后复发的淋巴瘤患者以及亟需创造移植机会的急淋B患者，尽量去获得突破性疗法的资格。在国内先推行，并不是说我们不出海，而是通过高分的国际专业发表和背书，吸引国际合作实现出海。采访嘉宾简介李俊方德门达创始人1995年获得北京医科大学免疫学硕士学位，2001年获得美国犹他大学生物化学博士。拥有20余项专利，发表SCI论文20余篇，累计影响因子超过150，在新药研究领域积累了丰富的经验。曾就职于诺华制药集团，先后担任多个创新药物研发组的首席科学家，并推动两个项目进入人体临床研究。2012年7月，回国创办方德门达新药开发有限公司，聚焦肿瘤免疫细胞治疗(ACT)的瓶颈突破，专注于以first-in-efficacy、first-in-affordability为目标的全球范围细胞药物的开发及临床治疗应用。2019年成功开发出全球领先的基于非基因编辑膜蛋白胞内滞留技术的通用型CART技术平台-ThisCART，目前该平台技术已进入血液肿瘤早期临床探索，并获得积极概念验证。关于猎药人俱乐部猎药人俱乐部是由国内一线基金创始合伙人、企业家、科学家共同发起的一个非营利性质的专业组织机构，于2021年11月5日在上海张江“药谷”成立。我们怀着“做医药人的灵感迸发地”的初衷，秉承“创新、交流、共享”的理念，营造轻松、愉悦、自由、开放的艺术文化氛围，组织策划碰撞灵感、激发创新的话题活动，汇聚志趣相投的新药研发创业者、投资者、研发人员及医药行业精英，分享经验，共享资源。猎取信息、捕捉灵感，让医药人的真知灼见有地可栖。