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《自然》:
癌症
“
肥胖
悖论”新机制!科学家发现,
肥胖
会促进
肿瘤
相关巨噬细胞表达
PD-1
,损害抗
肿瘤
免疫监视
2024-06-13
·
奇点网
免疫疗法
*仅供医学专业人士阅读参考
肥胖
已经成为
癌症
的一大来源,超过13种
癌症
的发生与
肥胖
有关,
肥胖
也是仅次于
吸烟
的可预防
癌症
风险因素。 但令人不解的是,
肥胖
虽然会促进
癌症
的发生发展,但也在患者采取免疫治疗的时候表现出了“保护作用”,高BMI患者对免疫治疗响应率更高、预后更好。 到底是
肥胖
真有善良的一面,还是有什么我们不知道的秘密? 今日,范德堡大学科学团队在《自然》发文,研究者们发现,
肥胖
相关炎性细胞因子会促进
肿瘤
相关巨噬细胞(TAM)表达
PD-1
,从而损害抗
肿瘤
免疫监视。这虽然会促进
癌症
的发展,但也给抗
PD-1
疗法带来了更大的发挥空间。 论文题图 研究者分别给小鼠喂养低脂饮食(LFD,10%能量来自脂肪)和高脂饮食(HFD,45%能量来自脂肪),从6周龄喂养到20周龄。虽然食物摄入量没有太大变化,但HFD小鼠增长了更多的体重,还表现出了
高血糖
、
高胰岛素血症
等
肥胖
相关的代谢变化。 给小鼠注射
MC38肠癌
细胞后,如同预计,HFD小鼠
肿瘤
生长速度更快。有趣的是,给小鼠施加
抗PD-1抗体
PD-1
抗体治疗后,却只有HFD小鼠表现出了显著的抗
肿瘤
疗效。 HFD,一方面会促进
肿瘤
生长,一方面也会增强抗
PD-1
抗体治疗的效果,还真挺悖论的。 HFD小鼠用
抗PD-1抗体
PD-1
抗体效果真挺不错 研究者对HFD小鼠的免疫细胞进行了分析,发现HFD降低了
肿瘤
浸润T细胞(TIL)中特异性效应
CD8
+T细胞的频率,
CD4
+T细胞频率不变,而巨噬细胞丰度增加。 一系列测序结果发现,
肿瘤
相关巨噬细胞(TAM)有非常显著的变化。HFD增加了TAM上
PD-1
的表达,还广泛地改变了TAM的代谢,尤其是脂肪酸氧化。 考虑到这一点,研究者们对TAM进行了更深入的分析,发现HFD小鼠中TAM功能显著下降,例如吞噬以及MHC-I和
MHC-II
等抗原递呈相关分子表达的减少,这些又在
抗PD-1抗体
PD-1
抗体治疗后有所改善。 HFD降低了TAM功能又被
抗PD-1抗体
PD-1
抗体治疗挽救 TAM表达
PD-1
引起了研究者的注意。 对
结肠癌
和
肾癌
等
癌症
患者样本数据集进行分析,研究者发现,TAM表达
PD-1
水平并不与
肿瘤
分级相关,但会随着患者BMI增加表现出上升趋势。 在肥胖小鼠中也能观察到,HFD使得TAM中
PD-1
表达增加,但并不影响
CD8
+T细胞中
PD-1
的表达。使用药物诱导
无菌性腹膜炎
,也能增加小鼠腹膜巨噬细胞中
PD-1
的表达。 以上数据都表明,
肥胖
和
炎症
会直接促进巨噬细胞表达
PD-1
。
肥胖
和
炎症
直接促进巨噬细胞中
PD-1
的表达 机制上,
肥胖
相关的INF-γ、
TNF-α
等炎性细胞因子以mTORC1和糖酵解依赖的途径促进了巨噬细胞
PD-1
的表达;
PD-1
反过来抑制了TAM功能,削弱了TAM刺激T细胞的能力。 但这也给了免疫治疗更大的空间。在高BMI个体中,应用抗
PD-1
抑制剂治疗可能释放了
肥胖
对TAM功能的抑制,进而增强T细胞功能。 总结一下,这项研究表明,
肥胖
相关的代谢和
炎症
信号会促进TAM中
PD-1
的表达,然后驱动相关的负反馈机制,从而损害
肿瘤
免疫监视。可以预见的是,该过程中其他先天免疫细胞以及饮食方式也可能对抗
肿瘤
免疫产生影响,这还需要后续研究去探明。 参考资料: [1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07529-3 本文作者丨代丝雨
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机构
-
适应症
肿瘤
肥胖
吸烟
[+7]
靶点
PD-1
CD8
CD4
[+2]
药物
抗PD-1抗体(Chulalongkorn University)
标准版
¥
16800
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