一次缓解4种不同慢性疼痛！创新小分子展现治疗潜力

2023-11-20

临床结果临床研究

近日，纽约大学的研究人员通过在潜在新药物库中筛选了约2700万种药物分子，发现了一种能够缓解四种不同类型慢性疼痛的小分子。这种小分子通过与钙离子通道蛋白的内部区域结合来间接调节钙离子通道。值得一提的是，在动物实验中，这种化合物表现出优于现有获批药物的效果，并且没有明显副作用。这项研究现已整理发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。

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来源: 药明康德

钙离子通道在疼痛信号的传递中起着核心作用，其中部分机制是通过释放神经递质（如谷氨酸和GABA）。钙离子通道Cav2.2是三种临床上常用药物的作用靶点，其中包括gabapentin和pregabalin，这些药物广泛应用于治疗神经痛和癫痫。其中，gabapentin通过与钙离子通道Cav2.2的外部结构结合来影响通道的活性，进而减轻疼痛。然而，和许多止痛药一样，gabapentin的使用也可能伴随着副作用。

CRMP2是钙离子通道Cav2.2的一个重要调节因子，能够与通道的内部结构结合。研究人员此前发现了一种源自CRMP2的肽段CBD3，这段肽链能使CRMP2从钙离子通道中解耦。当CBD3被引入细胞时，它就像诱饵一样，阻止了CRMP2与钙离子通道内部的结合。这种作用减少了进入钙离子通道的钙离子，降低了神经递质的释放，进而在动物实验中有效减轻了疼痛。

肽类药物通常很难合成，这主要是因为它们的作用时间短暂且容易在胃中分解。研究人员尝试在CBD3肽的基础上开发一种小分子药物，他们从构成CBD3肽的15个氨基酸出发，确定了其中的两个关键氨基酸。研究显示，这两个氨基酸对抑制钙离子流入和减轻疼痛至关重要。研究团队与匹兹堡大学的研究人员合作，利用计算机模拟筛选了一个由2700万种化合物组成的化合物库，以寻找能与CBD3肽的关键氨基酸“匹配”的小分子。

经过模拟筛选，研究人员将化合物库中的候选药物分子范围从数百万种缩小到了77种。接下来，他们对这些化合物进行了实验测试，以验证它们是否能有效减少钙离子流入。为了评估这些化合物的效果，研究团队采用了电生理学方法，这种方法可以测量通过钙离子通道的电流变化，从而确定这些化合物是否降低了钙离子通道的活性。

研究人员在筛选出的化合物中发现了一种特别有前景的候选化合物分子，并将其命名为CBD3063。通过生化测试，研究团队发现CBD3063能够干扰钙离子通道CaV2.2和CRMP2蛋白之间的相互作用。这种干扰减少了钙离子进入通道的量，并且降低了神经递质的释放。随后，研究人员继续使用小鼠模型对CBD3063进行了测试，以探究其对于与受伤相关疼痛的影响。实验结果表明，CBD3063能够有效地减轻雄性和雌性小鼠的疼痛。特别值得一提的是，在一项“头对头”研究中，研究人员发现，为了达到减轻疼痛的效果，所需的CBD3063剂量（1至10 mg）远低于获批药物gabapentin（30 mg，活性对照药物）。

“尽管许多科学家也对同样的化合物库进行了筛选，但他们的方法主要是试图从外部阻断钙离子通道。相比之下，我们关注的目标是CRMP2上的这两个氨基酸，它们位于细胞内部。我们采用的这种间接方法可能是我们获得成功的关键因素。”文章的作者解释道。

为了评估CBD3063在治疗不同类型慢性疼痛方面的潜力，研究团队与多家研究机构的研究人员展开了合作，并在动物模型上进行了多项研究，以探索CBD3063对化疗引起的神经病变、炎症性疼痛和三叉神经痛的治疗效果。这些研究均成功地改善了疼痛症状，效果与活性对照药物相当。然而，与之不同的是，CBD3063的使用没有引发副作用，如镇静、记忆和学习能力的变化，或心率和呼吸的改变。

研究团队正在继续对CBD3063进行深入研究，优化其化学结构，并进行更多测试，以评估其安全性和是否会产生耐药性。未来，研究人员计划将基于CBD3063的药物引入临床试验，为安全且有效地缓解疼痛提供新的治疗选项。

参考资料：[1] Gomez K. et al. “A peptidomimetic modulator of the CaV2.2 N-type calcium channel for chronic pain” (2023) 120 (47) e2305215120. DOI:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1073/pnas.2305215120

[2] New Compound Outperforms Pain Drug by Indirectly Targeting Calcium Channels，Retrieved November 16th, 2023 from https://www.nyu.edu/about/news-publications/news/2023/november/PNAS-CBD3-compound-pain.html#:~:text=Khanna's%20lab%20then%20tested%20CBD3063,30%20mg)%20to%20reduce%20pain.

[3] Small molecule alleviates pain more effectively than gabapentin, minus the side effects，Retrieved November 16th, 2023 from https://www.fiercebiotech.com/research/drug-alleviates-pain-more-effectively-gabapentin-minus-side-effects

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