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前沿 | 让癌细胞变回正常细胞!《自然》重磅:清除这个蛋白,有望逆转“无药可用”的
癌症
2024-04-01
·
药明康德
▎
药明康德
内容团队编辑 在
肿瘤
治疗中,一种常见策略是针对促癌蛋白研发针对性的药物,通过抑制这些促癌蛋白活性达到阻止
肿瘤
发展、清除
肿瘤
的目的。举例来说,
KRAS
突变是
癌症
中常见的突变之一,
KRAS
编码基因属于原癌基因,它发生变异后会促使细胞不受控制的增殖,而当下的
KRAS
靶向疗法研发则集中在
KRAS抑制剂
KRAS
抑制剂,以及针对
KRAS
的新型小分子药物领域,这些方法都是选择性关闭癌细胞的“增强器”。但
肿瘤
的发生规律不是一成不变的,同样非常常见的一种情况是,原本抑制细胞异常增殖的蛋白缺失了,这些所谓的抑癌蛋白消失后同样可能会引起
肿瘤
发生。但这类
肿瘤
的治疗难点在于没有合适的靶点供药物来针对,因为抑癌蛋白丢失后,我们无法去靶向一个已经不存在的东西。不过,圣裘德儿童医院的研究者发现,抑癌蛋白消失后会引起一系列的连锁反应,受到其影响的其他蛋白仍然可以被针对。他们在缺乏SMARCB1的横纹肌样瘤中找到了一种可针对靶点
DCAF5
,令他们意外的是,当
DCAF5
被清除后,癌细胞恢复到健康的细胞状态!这有望成为一种全新的
肿瘤
治疗思路。相关论文已经于近期发表在《自然》杂志上。
SMARCB1
基因作为抑癌基因可以诱导细胞周期停滞、抑制染色体非整倍性,其编码的
SMARCB1
蛋白是ATP依赖性染色质调节复合体
SWI
/SNF的核心亚基,
SWI
/SNF复合体作为染色质重塑因子,在控制染色质结构、调节基因转录方面非常重要。过往研究显示,具有抑癌作用的
SMARCB1
缺失现象在多种
侵袭性癌症
中都会存在。对横纹肌样瘤来说,
SMARCB1
缺失更加特殊,它是目前是已经鉴定出的横纹肌样瘤发生的唯一驱动突变,这也让治疗该类型
肿瘤
充满挑战。图片来源:123RF在新研究中,作者借助癌症依赖性图谱项目(Cancer Dependency Map Project)对横纹肌样瘤进行了系统性分析,样本共含有14种SMARCB1突变的横纹肌样瘤细胞系。该方式长常用于探索癌细胞的遗传依赖性,作者发现,
DCAF5
对实验中的癌细胞生存是必需的,并且这种遗传依赖性只对
SMARCB1
缺失的细胞才存在。实验中,研究者发现DCAF5充当了质量监管者的身份,它特别关注
SWI
/SNF的结构完整性。当
SMARCB1
缺失时,
SWI
/SNF就失去了一个关键亚基单位。此时
DCAF5
会察觉到,并且降解掉有缺陷的
SWI
/SNF,这一过程会关闭许多抑癌程序,是细胞癌变的关键。▲
DCAF5
有望成为一种新的
肿瘤
治疗靶点(图片来源:参考资料[1])作者在癌细胞中敲除掉
DCAF5
之后,他们发现即使缺乏
SMARCB1
,
SWI
/SNF也会重新开始累积,并且相关下游基因程序会重新启动,癌细胞状态得到了逆转,癌细胞从一种过度增殖状态回到了健康、正常增殖的状态。而在横纹肌样瘤小鼠模型中,
DCAF5
被针对清除后,
肿瘤
就逐渐消失了。论文指出,这也表明SMARCB1缺陷的癌细胞想要不断发展,需要依赖DCAF5来实现。新研究的发现让原本“无药可用”的
肿瘤
类型有了全新的靶点。根据小鼠的初步实验,针对性敲除或抑制
DCAF5
不会对健康造成明显副作用,也没有损伤健康细胞。因此,其可以成为未来一种全新的
癌症
治疗靶点,专门用于解决那些“无药可用”的
SMARCB1
缺陷
癌症
类型。参考资料:[1] Radko-Juettner, S., Yue, H., Myers, J.A. et al. Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF. Nature (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-07250-1本文来自
药明康德
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药明康德
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药明康德
立场,亦不代表
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机构
无锡药明康德新药开发股份有限公司
适应症
肿瘤
靶点
KRAS
DCAF5
INI1
[+1]
药物
pan-KRAS抑制剂(恒瑞医药)
标准版
¥
16800
元/账号/年
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