Nat Commun | 上海交通大学陈竺院士团队揭示APL患者细胞组成及其对体内全反式维甲酸反应

2024-02-20

临床结果临床研究

引言急性早幼粒细胞白血病（APL）代表了靶向分化治疗的范式，少数患者会出现治疗失败甚至过早死亡。2024年2月15日，上海交通大学王侃侃、方海及陈竺共同通讯在Nature Communications 发表题为“Cellular hierarchy insights reveal leukemic stem-like cells and early death risk in acute promyelocytic leukemia”的研究论文，本研究报告了对16名APL 患者的全面单细胞分析，揭示了细胞组成及其对体内全反式维甲酸（ATRA）反应和早期死亡的影响。该研究揭示了APL原始细胞中的细胞分化层次结构，植根于白血病干细胞样细胞。致癌PML/RARα融合蛋白在APL轨迹中发挥分支特异性调节。APL队列分析确定了白血病干性与白细胞计数升高和FLT3-ITD突变的关联。此外，研究构建了APL特异性干性评分，该评分被证明可有效评估早期死亡风险。最后，该研究发现ATRA诱导原始原始细胞的分化，并且早期死亡的患者表现出不同的干性相关转录程序。该研究提供了对APL细胞层次结构的全面调查，提供了对靶向治疗期间细胞动力学的见解。癌症靶向治疗的领域已从分子靶点鉴定转向细胞异质性表征和靶向。直接靶向驱动肿瘤发生的分子变化已被证明可以提高癌症的治疗效果。APL的特征在于其驱动致癌融合蛋白（PML/RARα），该蛋白在启动APL白血病发生中起着至关重要的作用，这得到了大量证据的支持。值得注意的是，全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)这两种药物已经通过直接靶向这种致癌融合蛋白获得了显著的治疗效果。目前已经明确，细胞水平的肿瘤内异质性是白血病发生、疾病进展和治疗应答的关键因素。单细胞基因组学技术的进步揭示了慢性髓性白血病和肺癌的细胞异质性，表明了探索异质性特征以提高癌症治疗成功率的潜力。在APL的背景下，探索由相同的致癌驱动因子(PML/RARα)驱动的白血病细胞是否表现出不同的细胞状态是当务之急；如果是这样，细胞组成和转录异质性在多大程度上可能影响APL靶向治疗的疗效。癌症的长期治疗效果似乎归因于靶向具有干性潜力的稀有细胞群，尽管 APL LSC 还远未明确，特别是在细胞起源及其与遗传事件的关系方面。对小鼠的研究表明，APL可能起源于髓系定向的祖细胞。或者，APL LSC可能来自比CMP更早的更原始祖细胞，因为据报道，从APL患者分离出的CD34+CD38+和CD34+CD38-细胞群均可检测到PML/RARα 。为了调和这些看似相互矛盾的观察结果，有必要对APL细胞的组成进行全面的了解，尤其是罕见的LSCs。此外，对APL有效靶向治疗的分子机制的广泛研究主要依赖于体外分析或体内小鼠模型。这些研究试图阐明ATRA和/或ATO在逆转PML/RARα异常转录调控活性方面的有效性。此外，细胞行为的功能分析也证明了终末粒细胞分化的有效诱导。然而，APL细胞对ATRA的真正体内反应，特别是其对不同细胞区室的影响，仍然不明确。这一局限性限制了解释ATRA治疗不同预后APL患者的有效性的能力。该研究使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术全面剖析了APL中的细胞异质性及其对体内ATRA治疗和早期死亡的潜在影响。研究从16例新诊断的APL患者的恶性APL母细胞上建立了单细胞转录组资源。随后，研究进行了一系列数据分析，以更深入地了解APL细胞异质性及其与APL患者基因组和临床特征的关联。通过对APL和正常骨髓(BM)细胞的scRNA-seq数据的综合分析，确定APL原始细胞的特征（Credit: Nature Communications）本研究中提供的资源和研究结果在四个方面具有重要意义。首先，研究资源能够表征具有多个分支的肿瘤内异质性；其次，在单细胞水平上，研究发现APL干细胞样细胞的干性特征是由PML/RARα靶基因决定的，并且在FLT3-ITD存在下可以进一步增强；第三，对323例APL患者进行的去卷积分析显示，较高的APL干细胞样细胞比例与白细胞(WBC)计数升高和FLT3-ITD的存在显著相关。成功构建了APL特异性干细胞特性评分系统，该评分系统可有效评估APL患者的预后，尤其是早期死亡风险；最后，在单细胞水平上研究了ATRA在体内的作用，证实了ATRA直接靶向APL原始细胞，导致其分化和成熟。该研究工作通过全面阐明APL的瘤内异质性，细胞组成，以及它们对ATRA治疗的不同反应，为APL的白血病发生提供了有价值的单细胞见解。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-45737-7责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈