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治疗
智力障碍
!何川教授团队发现潜在治疗靶点
2023-11-25
·
药明康德
信使RNA
▎
药明康德
内容团队编辑(来源:
中国科学院上海药物研究所
)
脆性X综合征(Fragile X syndrome, FXS)
是最常见的遗传
性智力障碍
疾病,其病因主要是编码脆性X染色体智力低下蛋白(
FMRP)
的
FMR1
基因5’端非翻译区CGG重复片段的增多,最终导致
FMR1
基因沉默。FXS的一个重要特征是大脑中非正常活跃的mRNA翻译。
FMRP
通常被认为是mRNA翻译的抑制因子;也有研究报道
FMRP
可能在
FMRP
缺陷神经元中通过结合mRNA的编码序列(CDS)并且阻碍核糖体在mRNA上的移动从而增强其靶mRNA的翻译。
FMRP
对其靶mRNA翻译相互矛盾的调控提示其在mRNA翻译调控中作用可能涉及多条调控途径,其中一些途径可能在
FXS
的病理中起到更为决定性的作用,仍需进一步探索。针对这些问题,
中国科学院上海药物研究所
罗成研究员与
芝加哥大学
何川教授基于前期合作基础,与美国埃默里大学金鹏教授组成联合团队,在Molecular Cell上发表研究成果,阐明了一条在神经元细胞内
YTHDF1
翻译功能受FMRP磷酸化调控的路径,发现了
YTHDF1
可作为治疗
FXS
的潜在药物靶标,并发现中药丹参重要成分丹酚酸C(Salvianolic acid C,SAC)可通过抑制
YTHDF1
,进而缓解
FXS
疾病症状的新策略。 研究人员利用
Fmr1
敲除以及磷酸化位点突变(S499A)的小鼠神经细胞发现未被磷酸化的
FMRP
抑制
YTHDF1
介导的mRNA翻译,而磷酸化
FMRP
会消除这种抑制作用,从而激活
YTHDF1
。之后,研究人员通过降低HEK293T细胞中
FMRP
的表达量同样观测到了
YTHDF1
的激活。因此,研究人员猜想
FMRP
蛋白表达水平以及它的磷酸化对
YTHDF1
的翻译相关功能有重要的调控作用。进一步,研究人员利用RNA酶(RNase)处理帮助相分离蛋白沉淀的功能,对
YTHDF1
相分离液滴中的
YTHDF1
相互作用蛋白进行研究,发现了未被磷酸化的
FMRP
会与
YTHDF1
结合并且抑制
YTHDF1
的相分离。为了进一步证明
YTHDF1
相分离与其调控mRNA翻译的关系,研究人员构建了一系列
YTHDF1
突变体,并且发现失去相分离能力的
YTHDF1
无法再促进靶向mRNA的翻译过程。这一结果解释了在
FXS
这个缺陷系统中由于FMRP蛋白缺失导致
YTHDF1
的非正常激活最终表现出的高翻译活性,同时也表明抑制
YTHDF1
有望成为治疗
FXS
的新策略。▲
FMRP
磷酸化通过
YTHDF1
调节神经元内靶mRNA翻译(图片来源:原始论文[1])为了进一步证明
YTHDF1
是潜在的缓解FXS的靶点,研究人员通过靶向
YTHDF1
开展化学干预研究。基于建立高通量筛选方法,开展了小分子抑制剂的筛选,获得
YTHDF1
活性化合物SAC。SAC可以在神经细胞中抑制
YTHDF1
的相分离以及基于
YTHDF1
的翻译活性,并且可以特异性地在有
FXS
特征的类器官(从
FXS
病人中重编程的诱导多能干细胞分化获得)中抑制
YTHDF1
靶向转录组的翻译,以及将
FXS
类器官中的神经前体细胞(neural progenitor cell)的增殖和大脑皮层组织结构(
PAX6
+和CTIP+细胞)回复至正常水平。同时,在类器官中敲低
YTHDF1
亦可以达到同样的效果。▲SAC是选择性底物竞争性
YTHDF1
小分子抑制剂(图片来源:原始论文[1])综上所述,该研究揭示了m6A“阅读子”
YTHDF1
的抑制在改善
脆性X综合征
的调控机制和潜在干预效果,为相关临床治疗提供了新的潜在靶标。获得的YTHDF1小分子抑制剂,不仅为
YTHDF1
的功能研究提供工具,也为靶向
YTHDF1
的药物开发提供先导结构。同时,该研究也为中药
丹参
重要成分在复杂性疾病的潜在治疗作用提供了线索。美国芝加哥大学的何川教授、
上海药物所
罗成研究员及美国埃默里大学的金鹏教授为
FXS
论文的共同通讯作者,美国芝加哥大学Zhongyu Zou、Jiangbo Wei、原
上海药物所
陈彦韬博士(现哈佛大学博士后)和美国埃默里大学Yunhee Kang为该论文的共同第一作者。该研究还得到
上海药物所
蒋华良院士的支持,研究也得到国家科技创新2030“脑科学与类脑研究”、国家重点研发计划、基金委和国家中医药管理局国家中医药多学科创新团队项目的资助。封面图来源:123RF参考资料:[1] Mol Cell | 上海药物所合作发现抑制
YTHDF1
可缓解
脆性X染色体综合征
. Retrieved- November 14, 2023 from http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/kydt/202311/t20231114_6932939.html原始论文:[1] Zhongyu Zou et al., FMRP phosphorylation modulates neuronal translation through
YTHDF1
. Molecular Cell (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.molcel.2023.10.028▼细胞和基因疗法科学讲座点击图片立即观看本文来自
药明康德
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药明康德
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机构
无锡药明康德新药开发股份有限公司
中国科学院上海药物研究所
The University of Chicago
适应症
智力障碍
脆性X综合征
卡尔曼综合征
靶点
FMRP
YTHDF1
PAX6
药物
复方丹参
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