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Nature子刊 | 闫创业课题组揭示
GABA
转运蛋白
GAT1
的底物转运机制和药物抑制机理
2023-07-07
·
生物谷
γ-氨基丁酸(GABA)为人体中枢神经系统内重要的抑制性神经递质。在
GABA
能神经元中,当突触前膜去极化后,内含GABA的突触囊泡将融合到突触前膜,并释放
GABA
到突触间隙中。随后,GABA会结合突触后膜的
GABAA受体
,引发Cl-内流,使得突触后膜超极化,从而抑制神经冲动的传递。GABA转运体1(GAT1)负责将突触间隙的GABA回收至突触前膜神经元,从而调控下游受体的激活状态。
GAT1
维持着神经系统抑制微环路的稳定,其功能异常会导致多种神经类疾病,比如
自闭症
、
癫痫
、
精神分裂症
。
GAT1
是重要的抗
癫痫
靶点,通过阻断
GAT1
的功能可以抑制突触间隙中GABA的清除,进而减少神经冲动以减轻
癫痫
症状。1997年,美国FDA批准
GAT1抑制剂噻加宾
GAT1
抑制剂噻加宾作为辅助治疗的
癫痫
的药物。此前Gati组在2022年报道了
GAT1
结合
噻加宾
的3.8埃的电镜结构[1],但是目前仍然缺乏高分辨率的结构信息来揭示
GAT1
对小分子底物
GABA
的识别和转运机制以及其它抑制剂如3-哌啶甲酸的抑制机制。2023年7月3日,清华大学生命科学学院副教授闫创业课题组在自然-结构与分子生物学Nature Structural & Molecular Biology发布了关于
GABA
转运体GAT1的转运与抑制机制的重要成果。该工作通过结构生物学和生物化学相结合的手段阐明
GAT1
转运底物
GABA
的机制,揭示了竞争性抑制剂3-哌啶甲酸和非竞争性抑制剂抗
癫痫
药物
噻加宾
的抑制机制,为进一步靶向
GATs
的药物奠定了基础。在本篇文章中报道了
GAT1
在无底物、结合内源底物
GABA
、竞争性抑制剂3-哌啶甲酸和非竞争性抑制剂抗
癫痫
药物
噻加宾
四种不同的结构,分辨率为2.2~3.2埃。其中无底物结合与结合
噻加宾
的结构为向内开口(inward-open)状态,结合内源底物
GABA
和竞争性抑制剂3-哌啶甲酸的结构为向内阻塞(inward-occluded)状态(图1)。图1
GAT1
在无底物状态及结合三种配体的结构低分子量膜蛋白解析在冷冻电镜领域较为困难,一般需要较大可溶区或者纳米抗体的帮助。在此前闫创业课题组成功解析具有柔性可溶区的单羧酸转运体MCT1/Basigin-2复合物(3.0埃)[2]和无可溶区的葡萄糖转运体GLUT4(3.2埃)[3]的高分辨率三维结构。在这项工作中,研究人员在没有纳米抗体的条件下,进一步获得了2.2至2.4埃高分辨率的无底物结合和结合底物
GABA
的
GAT1
结构。得益于高分辨率的电镜密度图,研究人员可以准确地将
GABA
、3-哌啶甲酸和
噻加宾
搭建出来(图2),同时在结构中也能清楚地观测到钠离子、氯离子和水分子。
GABA
和3-哌啶甲酸的羧基可以与钠离子、残基G65和Y140相互作用,而它们的氮原子可以与周围的水相互作用。通过对这些配体与
GAT1
的相互作用模式的分析,该研究提供了有关
GAT1
识别和转运底物以及抑制机制的重要见解。这项研究为进一步开发针对GATs的治疗
神经疾病
的药物提供了有价值的设计思路。图2
GAT1
与
GABA
、3-哌啶甲酸和
噻加宾
的互作模式论文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41594-023-00983-z会议推荐1大会信息 会议名称 | 2023第六届单细胞多组学研究与临床应用峰会会议时间 | 2023年9月14-15日会议地点 | 上海虹桥西郊丽笙大酒店大会规模 | 800人主办单位 |
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机构
云南生物谷药业股份有限公司
适应症
自闭症
癫痫
精神分裂症
[+1]
靶点
GAT1
GABAA receptor
CASTOR3
药物
Gamma amino butyric acid(Diamyd Medical AB)
盐酸噻加宾
标准版
¥
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