Tiagabine Hydrochloride

γ-氨基丁酸（GABA）为人体中枢神经系统内重要的抑制性神经递质。在GABA能神经元中，当突触前膜去极化后，内含GABA的突触囊泡将融合到突触前膜，并释放GABA到突触间隙中。随后，GABA会结合突触后膜的GABAA受体，引发Cl-内流，使得突触后膜超极化，从而抑制神经冲动的传递。GABA转运体1（GAT1）负责将突触间隙的GABA回收至突触前膜神经元，从而调控下游受体的激活状态。GAT1维持着神经系统抑制微环路的稳定，其功能异常会导致多种神经类疾病，比如自闭症、癫痫、精神分裂症。GAT1是重要的抗癫痫靶点，通过阻断GAT1的功能可以抑制突触间隙中GABA的清除，进而减少神经冲动以减轻癫痫症状。1997年，美国FDA批准GAT1抑制剂噻加宾作为辅助治疗的癫痫的药物。此前Gati组在2022年报道了GAT1结合噻加宾的3.8埃的电镜结构[1]，但是目前仍然缺乏高分辨率的结构信息来揭示GAT1对小分子底物GABA的识别和转运机制以及其它抑制剂如3-哌啶甲酸的抑制机制。2023年7月3日，清华大学生命科学学院副教授闫创业课题组在自然-结构与分子生物学Nature Structural & Molecular Biology发布了关于GABA转运体GAT1的转运与抑制机制的重要成果。该工作通过结构生物学和生物化学相结合的手段阐明GAT1转运底物GABA的机制，揭示了竞争性抑制剂3-哌啶甲酸和非竞争性抑制剂抗癫痫药物噻加宾的抑制机制，为进一步靶向GATs的药物奠定了基础。在本篇文章中报道了GAT1在无底物、结合内源底物GABA、竞争性抑制剂3-哌啶甲酸和非竞争性抑制剂抗癫痫药物噻加宾四种不同的结构，分辨率为2.2～3.2埃。其中无底物结合与结合噻加宾的结构为向内开口（inward-open）状态，结合内源底物GABA和竞争性抑制剂3-哌啶甲酸的结构为向内阻塞（inward-occluded）状态（图1）。图1 GAT1在无底物状态及结合三种配体的结构低分子量膜蛋白解析在冷冻电镜领域较为困难，一般需要较大可溶区或者纳米抗体的帮助。在此前闫创业课题组成功解析具有柔性可溶区的单羧酸转运体MCT1/Basigin-2复合物（3.0埃）[2]和无可溶区的葡萄糖转运体GLUT4（3.2埃）[3]的高分辨率三维结构。在这项工作中，研究人员在没有纳米抗体的条件下，进一步获得了2.2至2.4埃高分辨率的无底物结合和结合底物GABA的GAT1结构。得益于高分辨率的电镜密度图，研究人员可以准确地将GABA、3-哌啶甲酸和噻加宾搭建出来（图2），同时在结构中也能清楚地观测到钠离子、氯离子和水分子。GABA和3-哌啶甲酸的羧基可以与钠离子、残基G65和Y140相互作用，而它们的氮原子可以与周围的水相互作用。通过对这些配体与GAT1的相互作用模式的分析，该研究提供了有关GAT1识别和转运底物以及抑制机制的重要见解。这项研究为进一步开发针对GATs的治疗神经疾病的药物提供了有价值的设计思路。图2 GAT1与GABA、3-哌啶甲酸和噻加宾的互作模式论文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41594-023-00983-z会议推荐1大会信息  会议名称 | 2023第六届单细胞多组学研究与临床应用峰会会议时间 | 2023年9月14-15日会议地点 | 上海虹桥西郊丽笙大酒店大会规模 | 800人主办单位 | 生物谷扫码立即报名

点击这里，欣赏重磅直播！前言        2022年3月9日，药时代与张克洲博士（诺和诺德大中国区医药与质量部企业副总裁）进行了一次访谈。当时就诺和益®上市进行了全面的分析和拓展，记得那时张克洲博士还向我们透露了他们在研的胰岛素周制剂Icodec的相关内容，并表明在完成全球临床试验后，将在中美同时申报上市。推荐阅读：最具科学家底色的跨国药企，又在中国上市了一款「全球首创药品」，深挖产品、公司、行业背后的逻辑——独家专访诺和诺德张克洲没想到仅隔6个月，我们就再次听到了关于Icodec的声音。今年10月3日，诺和诺德宣布了每周1次胰岛素（周制剂）Icodec关于2型糖尿病患者的IIIa期ONWARDS 5期试验的积极结果。并预计将于2023年上半年在美国、欧盟和中国申报上市。目前大家熟知的周制剂都是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，像百达扬（艾塞那肽微球）、度易达（度拉糖肽）、孚来美（聚乙二醇洛塞那肽）等，至于胰岛素周制剂目前全国暂无药物获批。而当下临床进展最快的就是诺和诺德的胰岛素周制剂Icodec，可以说诺和诺德在胰岛素领域又一次领跑全球。01TOP20里的“怪家伙”当然诺和诺德此次领跑的身边绝对少不了同为“降糖双雄”的礼来，其1类生物新药LY3209590注射液（Basal Insulin Fc, BIF）也已进入3期临床试验。虽然同为降糖领域的专精，虽然共称“双雄”，但走的路子却不尽相同。礼来走的是常规的“拓展+并购”的企业发展道路，相较之下诺和诺德算是另辟蹊径，显得更加纯粹——在管线拓展和企业并购方面，诺和诺德可以说是非常的保守克制。根据诺和诺德2022H1的数据分析：其主要产品类型分为糖尿病药物、肥胖药物、血友病药物、生长障碍药物及激素代替疗法5大板块。其中糖尿病产品实现高速增长，以其GLP-1产品为例，占据了整个市场54.8%的份额。销售额占比更是诺和诺德重中之重，可见其独到的专一性。至于并购，相较于行业代表辉瑞的“大刀阔斧”，诺和诺德显得倒是“小家碧玉”了些。02怎么做到“一招鲜，吃遍天”？首先是诺和诺德的先天优势，合并前的Novo和Nordisk都是胰岛素领域的天花板，欢喜冤家终变有情人。两家的研发团队的结合，完成了技术的互补与提升，证明了1+1不等于2。在强大的技术支持下，也让诺和诺德在中枢神经系统（CNS）疾病取得了丰硕的成果：1992年，该公司研发的首个CNS药物Seroxat/Paxil（帕罗西汀，授权给葛兰素史克）获批上市，用于抗抑郁治疗，1995年，该公司的第二个原创新药Gabitril（噻加宾，授权给艾伯维）又获批上市，用于癫痫治疗。如此看来，诺和诺德刚布局CNS就能有如此惊人的成果，是不是应该在CNS投入更多资源，构建更立体的商业团队？不，并没有。诺和诺德反其道行之，对公司业务进行拆分重组，将重心放在了糖尿病、凝血因子和生长激素上，更加专注糖尿病领域的研发，一心深耕代谢领域。这是诺和诺德的专精。03那是不是专精就可以代表，做大做好？同为全球TOP20的药企，诺和诺德在售药品种类最少，在研管线数目最简单，研发成本及相应的企业管理成本都是最少，并购方面也是异常“腼腆”，就是这么一家看起来如此纯粹的药企，却似乎拥有四两拨千斤之能达到了其他药企穷极一生都无法企及的高度。那是不是只要在一个领域深耕就可以复刻诺和诺德的传奇？并不是。除了前文提及的先天优势和专精外，诺和诺德还具备以下几点：1.对用户体验的重视，在致力于提供更优质、更便捷的药品的同时也注重提高临床检出率和对患者的宣传教育，来提高其用户粘性和品牌粘性；2.充分利用自己手上的产品，拓宽多个适应症、开发新给药途径和药物组合的方式来申报新药。（这里强调自己的产品，而不是目前很多伪创新药）3.就胰岛素为例，其独有的酿酒酵母菌工艺，自成生产壁垒。另外，诺和诺德全球建厂进行差异定价，实现规模化销售，在本就研发成本低的情况下，再完善生产及供应链。还有最重要的是糖尿病的特殊性也直接导致其赛道的特殊性：1.市场大，且不断扩张。排除遗传因素，作为“富贵病”，随着经济生活水平的提高，生活中的营养素摄入富足，糖尿病人群不断增加，据国际糖尿病联盟（IDF）《世界糖尿病地图（第10版）》数据显示：2021年全球5.37亿成年人（20——79岁）患有糖尿病 （想当于和你同桌吃饭的10个人中就有1人患有糖尿病），而我国作为全球糖尿病第一大国，其固有的人口基数大、逐步老龄化的人口结构变动、糖尿病逐渐年轻化的趋势等特点，促使着我国糖尿病用药市场规模逐年上升。2.在细胞疗法、基因疗法没有成熟之前，或者说在无法恢复靶器官功能之前，糖尿病患者需要长期服药，1型糖尿病患者和部分2型糖尿病患者还伴随着终生治疗。种种因素的累加，让诺和诺德在TOP20，乃至全球药企中都具有唯一性。近百年的沉淀，酝酿一壶好酒。04已强者为鉴，扬长避短欧阳修在《新唐书》中写道：“以古为鉴，可知兴替；以人为鉴，可明得失”。相较于国外那些基本成熟的制药产业链，我国迈入生物药，创新药的时间还太短。很多人都爱拿本土药企与跨国大药企作比较，用于证明国外的月亮比中国圆，其实大可不必。目前的绝大多数本土企业还处在发展的初期和孵化阶段，虽然起步晚，但是有了许多前者的经验值得我们去借鉴。本文的主旨不是让大家都去学诺和诺德的商业模式和深耕一个领域的企业定位。我们更应该看到的是其“扬长”的能力和专注的态度。反观国内市场，一个刚成立的Biotech就铺十几条甚至几十条管线，那真是“大小分子齐上阵，肿瘤免疫都不误”，如此琳琅满目，也要考虑到自身的资金能力和研发团队是否支撑的起来。现如今，各大热门管线，趋于饱和，与其哪里卷往哪扎，还不如结合自身情况，选择一条优势管线深耕，可能会更好。例如，你觉得细胞疗法有前途，你可以聚集该领域的专家和研发团队，齐心深耕，而不是请一个做细胞疗法的，再请一个做小核酸的，再再请一个做免疫的，然后一口气铺3条线。如果无法清晰定位，以投资者的角度（不要把鸡蛋放在一个篮子里）去做研究，只会让资本市场麻木，看不到希望，然后失去耐心。05宁静致远像诺和诺德这样的大药企都是历经风霜，是大浪淘沙留下的金子。发掘自身优势，明确企业定位，特别是对经济与技术有限的药企，把能量都聚集收缩起来，在研发与制造壁垒上下功夫。没有金钢钻，不揽瓷器活。宁静致远。路还很长，匆匆忙忙未必走远；脚踏实地，方可远行。参考资料：1.诺和诺德官网2.智慧芽官网3.CDE官网4.https://www.idf.org/5.https://endpts.com/news/6.通化东宝(600867)深度报告系列二：他山之石，剖析诺和诺德成长路径（新浪财经）7.读诺和诺德发展史：看人家低投入而高产出的胰岛素帝国是如何打造的（药事纵横）8.Fiona Yu专栏 | 主攻糖尿病的诺和诺德，能否靠GLP-1通杀全场?9.诺和诺德2022半年报10.其他公开资料封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为原创文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！点击这里，报名参加第三届中国新药CMC高峰论坛！