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复旦联合上海交大,开发新型LNP,同时递送siRNA和mRNA,治疗
乙肝病毒感染
2024-06-28
·
药时代
siRNA
信使RNA
乙型肝炎
病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染可导致
慢性乙型肝炎
、
肝纤维化
、
肝硬化
,甚至
肝细胞癌
,然而,可选择的治疗方案有限。核苷(酸)类似物能有效抑制病毒复制但不能降低病毒抗原水平,
聚乙二醇化干扰素
具有直接抗病毒和免疫调节作用,但疗效中等,临床患者应答率低。 HBV基因组是一个紧凑的3.2 kb环状、部分双链的松弛环状DNA(rcDNA)。rcDNA一旦进入宿主细胞核,就会被内源性酶修复成共价闭合环状DNA(cccDNA), cccDNA编码核心抗原(HBcAg)、表面抗原(HBsAg)、e抗原(HBeAg)和X蛋白(HBx)4个重叠的开放阅读框。所有的HBV转录本都有一个共同的3'端,并共享相同的多聚腺苷酸化信号(PAS)。此外,不能复制的HBV线性片段可以整合到宿主基因组中(intHBV),是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源,高循环HBV抗原水平,尤其是HBsAg,有助于免疫耐受和病毒持久性。 由于无法实现完全治愈(清除cccDNA和intHBV),因此
慢性乙型肝炎
不断发展的治疗目标是通过有限持续时间的治疗实现HBsAg血清清除,即“功能性治愈”。 近日,
复旦大学
袁正宏教授、占昌友研究员、
上海交通大学
付炜副研究员等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为:Optimized RNA interference therapeutics combined with interleukin-2 mRNA for treating hepatitis B virus infection 的研究论文。 RNA干扰(RNAi)技术在治疗遗传疾病和病毒感染疾病方面显示出巨大潜力。它也被认为是一种有吸引力的治疗手段,可以通过诱导抗原抑制、降低
病毒血症
和沉默cccDNA来实现
乙型肝炎
的功能性治愈。基于siRNA的疗法还可以缓解高病毒抗原诱导的免疫耐受,为后续的免疫刺激提供机会,从而获得对病毒的免疫控制。 然而,针对像HBV这样复杂的病毒设计功能性siRNA仍然具有挑战性,因为HBV的10个不同基因型之间具有极其高的遗传多样性。通过计算预测设计针对HBV各基因型间保守区域的siRNA是可行的,预计能够抵抗潜在的病毒突变逃逸。而靶向cccDNA来源的转录物中共同的3'-端序列的siRNA可能会失去靶向intHBV来源的转录物的目标。进一步研究有望使用靶向cccDNA和intHBV驱动合成的siRNA触发剂,在功效和功能性方面超越以往的药物。 RNAi疗法的临床应用受到肝脏靶向递送系统所带来的挑战的阻碍。随着新型GalNAc技术和脂质纳米颗粒(LNP)的开发,基于siRNA的药物如Partisiran和
Inclisiran
已获批临床使用。 脂质纳米颗粒(LNP)通常可电离的阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质(PEG lipids)和辅助脂质组成。聚乙二醇化脂质提供了中性的亲水性外层,稳定纳米颗粒,并防止在血液循环中快速清除,然而,也存在着“PEG困境”,PEG比例影响LNP在体内的性能,尽管PEG的免疫原性较弱,但某些人仍可能产生低水平的PEG特异性抗体,导致PEG化的纳米药物被加速清除,降低疗效。 最近有研究发现,羟基-PEG的抗原性更弱,可以避免与人体血液中存在的抗-PEG抗体结合,从而减少补体激活,使LNP能够逃逸抗体识别和快速清除。 虽然RNAi和抗体介导的HBsAg清除可以通过降低HBV病毒负荷来消除免疫功能障碍,但它们无法激活病毒特异性T细胞以实现长期病毒控制。临床上只有少数患者产生抗HBsAg抗体,并且在药物停用后病毒抗原会恢复。 最近有一些前临床和临床研究正在探索新的组合策略,以实现更好的治疗效果,例如将RNAi疗法与治疗性疫苗、干扰素和抗HBs抗体结合使用。 研究表明,
IL-2
是适当的病毒抗原呈递和激活以及病毒特异性
CD4
+和
CD8
+T细胞分化的关键调控因子。序贯低剂量
IL-2
与
IFN-α
联合使用,可增加患者中HBV特异性
CD8
+T细胞反应的频率并恢复其功能,这表明构建病毒特异性免疫控制以补充RNAi的潜力。 研究团队认为,通过RNAi疗法来抑制HBV病毒载量,同时使用
IL-2
来增强宿主免疫,可能足以打破免疫耐受,重建抗病毒免疫。 在这项最新研究中,研究团队筛选并化学修饰了一种泛基因型、多功能的siRNA组合(siHBV),其可靶向所有形式的cccDNA和intHBV来源的转录物,并在多种细胞培养和小鼠模型中验证了其有效性和安全性。 研究团队使用HO-PEG2000-DMG脂质和优化传统聚乙二醇化脂质在LNP配方中的摩尔比,开发了优化的LNP平台——tLNP,其具有低抗原性和高效性,以确定siHBV在控制HBV转录和复制中的作用,并评估其安全性特征。 利用tLNP封装不同形式核酸的可行性,研究团队将siHBV和小鼠
IL-2(mIL-2)
mRNA共同封装在单一tLNP配方中——tLNP/siHBVIL2,以同时实现对病毒的抗原控制和免疫控制。预计基于tLNP的siHBV和mIL-2 mRNA联合递送,可能为治疗
慢性乙型肝炎
提供一种可行的方法。 实验结果表明,tLNP/siHBV显著降低了HBV病毒抗原和DNA的表达,在单次或多次给药频率下均呈剂量和时间依赖性,且安全性良好。而tLNP/siHBVIL2通过RNAi技术引入强大的HBsAg清除能力,并通过表达mIL-2蛋白触发强烈的HBV特异性
CD4
+和
CD8
+T细胞反应,从而实现了对HBV的加性抗原性和免疫控制。 这些结果表明,使用tLNP作为核酸纳米载体进行siHBV和mIL-2 mRNA协同递送,可实现对HBV的抗原和免疫的协同控制,为治疗
慢性乙型肝炎
提供了有前景的转化治疗策略。 论文链接: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01871-8 封面图来源:123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。 如有任何问题,请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn
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机构
复旦大学
上海交通大学
默沙东研发(中国)有限公司
[+1]
适应症
病毒感染
乙型肝炎
慢性乙型肝炎
[+4]
靶点
IL-2
CD4
CD8
[+1]
药物
KW-043
英克司兰钠
CGP-35269
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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