数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
Cell:里程碑!促进肝脏再生的首创新药发布人体临床数据,预示着
肝癌
手术和肝脏移植的新时代
2024-03-19
·
药渡
临床1期
撰文丨王聪
肝脏疾病
是一个全球性的健康问题,每年导致200多万人死亡。近几十年来,肝脏疾病的死亡人数增加了50%,预计在未来20年内还将翻倍。虽然肝脏是一个可以自我再生的器官,但这种再生特性也有其局限性。特别是在慢性和急性肝脏疾病或手术切除大部分肝脏后,肝细胞无法再充分再生,从而导致致命的
肝功能衰竭
。肝移植是
终末期肝病
患者的唯一选择,然而,由于供体器官稀缺,只有10%的患者能够接受挽救生命的肝移植。早在2013年,Lars Zender 团队在 Cell 期刊发表论文【1】,通过体内RNAi筛选,发现
MKK4
是肝脏再生的主要调控因子,抑制
MKK4
能够显著提高肝细胞的再生能力。此外,他们成立了一家名为
HepaRegeniX
的公司,致力于开发用于
肝脏疾病
治疗的
MKK4
抑制剂。2024年3月14日,德国图宾根大学的 Lars Zender 团队联合美国梅奥医学中心及初创公司
HepaRegeniX
的研究人员合作,在 Cell 期刊发表了题为:First-in-class MKK4 inhibitors enhance liver regeneration and prevent liver failure 的研究论文【2】。这项临床前和临床1期研究表明,研究团队开发的First-in-class(首创新药)
HRX-215(MKK4抑制剂)
MKK4
抑制剂)能够抑制肝细胞中的
MKK4
蛋白,从而促进肝脏再生,这可能预示着
肝癌
手术和肝脏移植的新时代,甚至有可能显著改善
急性和慢性肝病
的治疗。由于之前没有任何药物能够增加受损肝脏的再生能力,因此
HRX-215
临床数据的发表的是肝脏再生领域的一个里程碑。在之前的研究中,Lars Zender 团队揭示了抑制
MKK4
能够提高肝脏能力的机制,
MKK4
是一种MAP2激酶,是应激
活化蛋白激酶(SAPK)
/
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
信号网络的一部分。当细胞暴露于不同的应激刺激时,
MKK4
可以被激活。
MKK4
的下游底物
JNK1
也被
MKK7
激活,抑制
MKK4
可以解锁急性或慢性损伤肝脏中肝细胞的内源性再生能力,这主要通过
MKK7
和
JNK1
解除
SAPK
信号通路,转向由转录因子ATF2和
ELK1
介导的下游促再生转录程序。在这项最新研究中,研究团队首先验证了抑制
MKK4
的安全性,小鼠研究显示,长期抑制
MKK4
的表达,对各个器官及体重未产生任何毒性症状,也没有出现任何促进
肿瘤
的现象。这些数据支持了通过抑制
MKK4
来促进肝脏再生而不增加肝脏
肿瘤
风险的思路。研究团队基于
MKK4
蛋白结构开发了一款小分子抑制剂——
HRX-215
,在动物模型中进行的临床前研究表明,
HRX-215
(
MKK4
抑制剂)促进了小鼠和猪模型的肝脏再生能力,在
肝病
小鼠模型中显示出抗脂肪变性和抗纤维化作用,而猪在致死性的85%肝脏切除后,未接受治疗的6只猪只有1只存活,切除前使用
HRX-215
治疗的6只猪存活4只,切除后使用
HRX-215
治疗的6只猪存活5只。因此,
HRX-215
能够通过提高肝脏再生能力,从而实现以前不可能的肝脏手术。例如,在
晚期肝癌
患者中,往往无法切除所有癌变肝组织,因为这样大量切除会导致剩余肝脏衰竭。此外,
HRX-215
还能够为更多
肝衰竭
患者提供拯救生命的肝移植,因为在它的帮助下,可能只需要移植更小尺寸的肝脏组织。接下来,为了评估
HRX215
的安全性、耐受性和药代动力学,研究团队在48名健康志愿者中进行了一项安慰剂对照(治疗组36人,安慰剂组12人)的探索性1期人体临床研究。结果显示,治疗没有报告严重或危重不良事件,治疗组和安慰剂组之间轻度至中度不良反应率相当(治疗组36.1% vs. 安慰剂组41.7%)。全血细胞计数显示
HRX215
治疗组和安慰剂组之间没有显著差异。研究团队还通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)研究了HRX215的药代动力学,结果显示HRX215被快速吸收,并在达到最大浓度后呈双相消除。随着剂量的增加,药物暴露呈比例增加。当在进餐后给药时,
HRX215
的吸收延迟,但生物利用度显著提高。总体而言,这项1期临床研究观察到
HRX215
良好的药代动力学、安全性和耐受性,为未来的2期临床研究奠定了基础。该研究的领导者、Lars Zender 教授表示,
HRX-215
不仅是
肝癌
手术切除中急需的治疗选择,而且还能够帮助克服肝移植领域面临的器官短缺这一主要问题,在
HRX-215
帮助下,对于健康捐赠者而言,将他们的肝脏中较小的左半叶进行活体移植,对健康捐赠者的风险较小,但这部分肝脏太小,难以在移植后接管受体的肝脏功能。而在
HRX-215
的帮助下增强肝脏再生能力,从而让较小的肝脏左半叶移植成为可能。论文链接:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2013.03.026https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.02.023
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
HepaRegeniX GmbH
适应症
肝癌
肝病
肝功能衰竭
[+3]
靶点
MKK4
JNK2
MAPK
[+3]
药物
HRX-215
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务