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五大新进展,一窥液体活检技术如何助力精准肿瘤学
2024-03-01
·
今日头条
高管变更
编者按:
胃肠道肿瘤
是我国发病率最高的
恶性肿瘤
之一,包括
胃癌
和
结直肠癌
。近年来,人们对自身健康的关注度越来越高,不少人对于
癌症
也从过去的谈癌色变转变为科学的预防与诊疗。液体活检已经成为
癌症
诊断与治疗中的重要手段,那么近期这一领域都有哪些技术突破呢?产业转化与应用又进入到了哪一阶段? 今天,我们共同关注液体活检技术在
肿瘤
领域的应用。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。 进展一:突破全面的基因组分析 对于
癌症
患者来说,精准肿瘤学有望提供更优的治疗方案。精准肿瘤学会依据遗传特征选择治疗方法,而这些遗传特征能够揭示特定的致癌机制。最关键的是,如果能够确定致癌机制,那么就有可能选择靶向疗法,从而获得更好的疗效。 幸运的是,液体活检可以帮助我们确定促进
肿瘤
发生的遗传特征,即对血液或尿液等生物液体样品进行检查,以进行
早期癌症
检测、分层和个性化治疗。 ctDNA就像犯罪现场留下的指纹一样,能够帮助我们揭示真凶——
肿瘤
。通过液体活检分析
癌症
患者的血液样本,不仅可以揭示
肿瘤
的具体类型,还可以确认
肿瘤
是否可能对现有治疗方式产生响应。 Foundation Medicin是一家致力于通过研发和提供诊断测试,来帮助医生了解
癌症
患者的DNA变化的公司。该公司高级副总裁兼研发主管Lucas Dennis博士解释道:“液体活检面临的挑战之一是通过对生物液体的检测来准确反映
癌症
组织样本的DNA情况。液体活检,例如血液活检,必须具备极高的灵敏度,以检出
肿瘤
组织的DNA变化,包括罕见的变化。
Foundation Medicine
公司开发了高质量、稳健、特异性强的检测,可以在血液检测中识别到与组织检测一致的变化。” 该公司的FoundationOne Liquid CDx液体活检产品针对4种主要的遗传改变:短变异、插入和缺失、重排(包括融合)和拷贝数变异。Dennis解释:“我们将血浆从血液中分离出来,然后提取核酸。接下来,我们进行DNA测序,提供324个
癌症
相关基因的结果。这一检测结果通常具有临床可操作性。我们的报告特别标注了来自研究论文、药物报告和其他材料的相关信息。” Dennis表示,
Foundation Medicine
公司的平台还被用于开发和分析伴随诊断的适用性,即评估患者是否对特定药物治疗产生反应。他表示,该公司平台已经获得了多种伴随诊断的相关批准。 谈到未来,Dennis认为:“液体活检不仅是对基因组的全面分析或变异鉴定,以为治疗方法的选择提供依据。它也正在成为监测治疗反应的重要工具。我们正在研究不同的应用,例如,评估连续的ctDNA检测结果,以获得早期和长期治疗反应的见解。” 进展二:血液TMB或成
癌症
新生物标志物 基于血液的液体活检也被用于评估
肿瘤
突变负荷(TMB)。“TMB是指
肿瘤
中检测到的体细胞突变位点数量,可以间接反映
肿瘤
产生新生抗原的能力。”
罗氏集团
旗下
基因泰克(Genentech)
公司首席科学经理、生物标志物负责人Sarah Shagan博士解释道。已有研究表明,组织中较高的TMB与免疫
肿瘤
治疗的较好疗效有关。 “虽然许多
癌症
类型都具有平均TMB较高的特点,但是最初的实验是在
非小细胞肺癌
中进行的,”Shagan继续说,“因此,
肺癌
一直是开发TMB作为生物标志物的主要适应证之一。” Shagan报告,
Genentech
公司的科学家与
Foundation Medicine
公司共同开发并验证了一种检测方法。该方法现已成为FoundationOne Liquid CDx液体活检的一部分。 “血液TMB(bTMB)的概念,”她指出,“是为了在不进行组织活检的情况下,了解仅检测bTMB能否筛选出最有可能从免疫
肿瘤
疗法中受益的患者。因为组织活检并不总是可用,也不总是有足够的组织样本可以进行下一代测序。”
Genentech
启动了一项临床3期研究(BFAST队列C),旨在比较
atezolizumab
治疗和化疗在高bTMB患者中的效果。
Atezolizumab
是一种获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗
非小细胞肺癌
的药物。该药物是一种抗
PD-L1
单克隆抗体,可增强
肿瘤
特异性T细胞反应。 该临床3期研究的主要终点是无进展生存期。研究小组发现,使用血液液体活检具有延长无进展生存期的趋势。 Shagan认为,这项检测技术还很年轻,有待改进。“整个行业正在努力改进bTMB测量方法,这些改进也许能带来更强大的生物标志物。”她建议,“与其他血液生物标志物相结合也可能成为捕获其他生物学信息的途径,从而预测免疫疗法效果。虽然现在还为时尚早,但ctDNA的潜在用途和我们迄今为止看到的结果使它成为一个令人兴奋的领域,可能为患者带来巨大的益处。” 进展三:联合多组学获得多维数据 尽管许多科学家认为,表观基因组可以揭示的有关
癌症
及其驱动因素的信息可能比基因组多10倍,但试图获取这些信息(特别是通过液体活检)的研究者面临着一些困难,包括缺乏可靠的方法。 为克服这些困难,以实用的方式获取表观基因组学信息,
Guardant Health
公司最近推出了Guardant Infinity平台,扩大了其液体活检平台的阵容。据
Guardant
公司生物信息学副主任Shile Zhang博士介绍,这是“首个将表观基因组学和基因组分析与人工智能相结合的商用血液技术,可提供患者
癌症
的多维视图。” 它是如何工作的呢?Zhang解释道:“该技术使用了一种新型的无损技术来富集甲基化DNA分子,这已被证明是高效、灵敏和可扩展测序的关键。改进非
癌症
生物信息去除(去噪)步骤进一步提高了
肿瘤
检测的信噪比,并且能够同时捕获基因组的大量足迹。该技术的高回收率降低了对DNA样本的要求,有利于与从单次抽血中分离出的血浆样本兼容,这类样本的DNA产量通常较低。” 该公司将其新技术用于药物研发以及多种临床应用。“我们已经将这项技术用于发现与几乎所有类型的
实体瘤
相关的生物标记物,”Zhang博士说道,“在商业化的临床应用中,我们将该技术用于
结直肠癌
、
乳腺癌
和
肺癌
的微小残留病灶检测以及
结直肠癌
筛查。我们计划尽快将多维液体活检技术用于所有
实体瘤
的
肿瘤
表征和量化。” 对于这个不断发展的平台的未来,Zhang博士预计:“其潜力远不止用于
癌症
。几乎每一种能想到的疾病都在表观基因组领域有一个强大的指纹图谱。这些检测可以帮助我们理解从
心脏病
到
神经退行性疾病
等各种疾病。” 进展四:液体活检与组织活检相结合 尽管液体活检有许多优点,但它也有一些明显的局限性。
Tempus Labs
公司高级副总裁、医学博士Nike Beaubier表示:“在疾病负担较低的情况下,液体活检的灵敏度可能会受到
肿瘤
DNA脱落变异的限制。” 此外,体细胞突变的识别准确性也会受到胚系突变和不确定潜能的克隆性造血(
CHIP
)的限制。 Beaubier说,在液体活检中,灵敏度和准确性的限制可以在很大程度上通过
肿瘤
/正常匹配组织配对测序来弥补,这类测序数据可以用来准确区分体系突变和胚系突变。“如果正常DNA的来源是血液,这些数据也可以用来排除
CHIP
。”她建议,“同样,组织测序的局限性——需要存储组织样本或进行手术,以及无法评估不同
肿瘤
部位的异质性——可以通过液体活检来弥补。” “我们倾向于在诊断的同时进行组织和血浆联合检测方法。医生也会在整个治疗过程中应用我们的液体活检来持续监测患者病情,从而获得关键的纵向数据,为今后的治疗提供信息。” 该公司提供两种液体活检检测产品,xF和xF+。Beaubier解释道,“xF是105个基因的集合,涵盖了包括抗性基因在内的具有重要临床意义基因。更全面的xF+,是523个基因的集合,可检测基因的单核苷酸变异和插入/缺失,还可以检测临床上重要的基因子集的易位/基因重排和拷贝数变化。” 这两种检测产品都可以确定样本是否属于微卫星不稳定性高,并且xF+还能够用于测量TMB。TMB可能可以作为一种预测患者对各种
癌症
免疫疗法的反应的生物标志物。“对于纵向监测来说,这两种检测方法都有循环
肿瘤
分数计算功能,这一点至关重要。”Beaubier补充说。 尽管液体活检技术在不断发展,但必须应对的挑战仍然存在。Beaubier表示:“改进方法之一是在检测血浆的同时检测白细胞层,以获得免疫组库数据,这可以用于更详细地评估免疫治疗方案和监测反应。增加其他分析物,包括蛋白质
肿瘤
标记物,可以提高灵敏度。需要进行更多稳健的临床研究来证明液体活检的
肿瘤
负荷趋势(如循环
肿瘤
分数)可以准确预测成像结果,从而逐步改变随访手段,从放射学手段转变为分子检测。” 进展五:外泌体用于
癌症
诊断 外泌体的研究在过去十年中迅猛发展。外泌体是细胞释放的微小囊泡,含有核酸、蛋白质和脂质等生物活性分子,可以反映其亲本细胞的生理和病理状态的改变。此外,由于它们大量存在于体液中,因此,外泌体正被用于临床应用,包括液体活检。 “基于外泌体的液体活检领域在过去的十五年里发展迅速。”
Bio-Techne
旗下子公司
Exosome Diagnostics
的创始科学家兼首席科学官Johan Skog博士说。 十五年前,Skog与他人共同发表了一篇开创性的论文[1],证明血浆外泌体 RNA 中可以用于检测
肿瘤
突变。他说:“同年,
Exosome Diagnostics
公司成立,旨在将这些研究成果商业化,后来这些工作成为Bio-Techne的一部分。” 该公司提供一种名为ExoDx Prostate的液体活检方法,用于评估患者尿液样本中的外泌体。Skog指出:“这项检测已被列入美国国立综合癌症网络(NCCN)
早期前列腺癌
检测指南。”
前列腺癌
是男性最常见的
癌症
类型,占新发
癌症
病例的四分之一以上。 除了直肠指诊或前列腺特异性抗原水平的评估外,通过ExoDx检测进行的外泌体评估可以对
前列腺癌
患者进行从低风险到高风险的分层。当前列腺特异性抗原结果处于
癌症
风险的“灰色地带”时,这种方法尤其有用。 Skog表示,ExoLution产品可以从血浆、尿液、脑脊液和唾液等生物体液中分离外泌体。“这项产品还可以从同一个样本中一次性分离出所有的无细胞DNA,从而最大限度地从临床样本中获得信息。”他继续说,“外泌体RNA和无细胞DNA的联合分离最大限度地提高了检测罕见
肿瘤
源性突变的灵敏度,是我们的平台改进单独分析无细胞DNA的一个例子。外泌体平台针对同一样本产出的多组学数据可以最大限度地从宝贵的临床样本中获取信息,这些信息既可用于诊断,也可以用于药物临床试验。” 随着越来越多的公司投资开发和完善液体活检技术,并建立重要的合作伙伴关系,可能会有更多的创新技术横空出世,以解决灵敏度、精确性和可及性方面的关键挑战。 参考文献: 1. Skog J, Würdinger T, van Rijn S, et al. 2008. Glioblastoma microvesicles transport RNA and proteins that promote tumour growth and provide diagnostic biomarkers. Nat Cell Biol 10: 1470–1476. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/ncb1800 原文链接: https://www.genengnews.com/topics/cancer/liquid-biopsy-technologies-hasten-progress-in-precision-oncology/ 作者:Kathy Liszewski 编译:Dayu 审校:617
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文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Foundation Medicine, Inc.
Roche Holding AG
Genentech, Inc.
[+4]
适应症
胃肠道肿瘤
肿瘤
胃癌
[+8]
靶点
PDL1
药物
阿替利珠单抗
异丙铂
标准版
¥
16800
元/账号/年
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