世界首个分泌纳米抗体的CAR-T临床获批

2023-03-27

细胞疗法免疫疗法ASCO会议临床结果临床1期

3月24日，根据CDE官网公示，上海细胞治疗集团药物技术有限公司的自分泌PD1纳米抗体靶向间皮素（MSLN）CAR-T细胞注射液BZD1901已经获得了临床默示许可。据悉，这是世界第首款自分泌纳米抗体CAR-T药物。BZD1901的研发历程根据该公司的新闻稿叙述，首个在2010年在国际上首次提出自分泌抗体杀伤性细胞药物的概念的是上海细胞治疗集团董事长兼CEO钱其军教授，这样可以通过改变肿瘤局部微环境来改善/提高CAR-T对实体肿瘤治疗疗效，而这成为了白泽T细胞的概念原型。然而，从技术上，CAR-T细胞难以自分泌高水平抗体，从而无法真正意义实现对肿瘤局部微环境的有效改变。面对这个挑战， 2018年钱其军教授与国际知名抗体专家、兔单抗的发明人朱伟民教授相遇，深入探讨后认为必须建立国际一流的纳米抗体发现平台- VHHMAbTM，利用驼类B细胞免疫库特征和基因测序及人工智能去大规模寻找高表达及高稳定性的纳米抗体。而在浙江省嵊州市政府大力支持下，在嵊州建立了4100亩驼类养殖基地，同时在上海及美国旧金山建立高水平纳米抗体研发平台，并通过这些平台筛选出了符合预期功能特征的MSLN、PD-1等纳米抗体，并应用到CAR-T细胞，体内外研究显示出良好的抗体分泌水平以及肿瘤杀伤效果。而随后，全球首个靶向肿瘤及其免疫抑制微环境的自分泌纳米抗体CAR-T细胞药物产品（anti-PD1 MSLN-CAR-T PD1 MSLN-CAR-T）项目也在上海细胞治疗集团共同创始人、副总裁兼细胞药物总裁孙艳带领下正式立项。2022年在ASCO等会议发布的IIT临床数据表明，自分泌PD1纳米抗体靶向间皮素CAR-T（anti-PD1 MSLN-CAR-T）在11例PDL1+末线的恶性间皮瘤患者实现100% 的疾病控制，临床疗效突出；1例获得肿瘤完全缓解（CR），持续完全缓解已达24个月，6例患者回输后获得部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）达到 63.6%，预示该产品在实体肿瘤的突破性疗效潜力，同时临床研究过程中均未发生严重不良事件。从专利和靶点来看BZD1901的优势MSLN是一种通过磷脂酰肌醇区(GPI)锚定在细胞质膜上的糖蛋白，高表达于多种肿瘤组织中，少量表达于正常胸膜、心包和腹膜的间皮细胞中。间皮素基因编码一种69kDa的前体蛋白，经加工形成一个40kDa的膜结合蛋白和一个31kDa称之为巨核细胞促进因子(MPF)的脱落片断并释放出细胞外，我们通常所说的间皮素指的是锚定在膜上的片段，根据其蛋白结构可以分为Region I、II、III三个区域。它一方面可以通过其GPI结构域激活NFκB、MAPK和PI3K细胞内信号通路，促进细胞增殖，抵抗细胞凋亡；另一方面与其受体CA125/MUC16相互作用导致异常的细胞粘附，促进癌细胞转移。由于间皮素在正常组织中的分布有限而在多种恶性肿瘤(间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌等)中过表达，因此是一个很有潜力的肿瘤特异性治疗靶点。而为了提高MSLN-CAR-T细胞治疗效果，上海细胞治疗集团的研究人员们构建了一种自表达PD-1抗体的MSLN-CAR- T细胞，在过继性免疫细胞治疗的同时，抑制免疫检查点PD-1/PD-L1通路，能原位激活残留的肿瘤特异性T细胞的功能，增加内源性细胞毒性T细胞的抗肿瘤杀伤效应，促进CAR-T细胞在体内的增殖，从而提高特异性杀伤肿瘤的疗效。此外，他们设计的PD-1抗体的Fc片段为突变型的IgG4 Fc，避免了与树突状细胞表面的γ-2受体结合而被巨噬细胞识别并吞噬，使自表达PD-1抗体的CAR-T细胞发挥功能的同时又不引起AICD反应。值得一提的是，这是一种采用非病毒载体的CAR-T疗法，可能采用的是一类转座子载体，转座酶可以是来自piggybac、sleeping beauty、frog prince、Tn5或Ty转座系统的转座酶。大概率是piggybac转座酶。根据上海细胞治疗集团的新闻稿：集团正加速新一代非病毒载体的研发，与国内外多个顶尖实验室合作以获得在功能上显著超越国际上已有产品的新型高效转座酶及新一代太质粒，同时实现非病毒载体系统实现了关键工艺突破，使上海细胞治疗集团的CAR-T疗效更加卓越、更加安全且低成本，可以让更多的癌症患者享受疗效好价格低的细胞治疗技术。而这一行动则更加贴近了该公司的白泽计划，使得CAR-T更有概率普及到每一个人。白泽计划白泽计划是吴孟超院士和他的学生钱其军教授共同推行的大健康产业计划。近年来CAR-T为癌症的治疗（尤其是血液瘤的治疗）带来了变革，但是上百万元的昂贵价格并不能让所有患者都能够享受到这样的治疗，实体瘤方面的CAR-T也仍待突破。因此压缩成本，突破实体瘤免疫微环境等问题仍待解决。而白泽计划的目标则是在10年内，让60%的晚期肿瘤消退，让60%的老百姓用得起；30年内，让人们健康快乐活到自然寿命。目前已经得到了22位诺贝尔奖获得者、3位中美院士的支持和鼓励。其中的大健康项目例如：白泽爱健康：保留具有活力的免疫细胞，留下种子；白泽爱未来：针对肿瘤人群储存项目；吉量元健康-健康版：储存脂肪源多功能干细胞，对抗衰老和疾病；白泽细胞人：科学、全面指导人们健康生活；白泽爱忆存：提取TIL细胞；白泽源码：评估受检者个性化的营养代谢、药物代谢情况，肿瘤、高发病风险和遗传病基因携带情况。达到控制疾病风险，指导精准用药，规划科学饮食和健康生活的目的；白泽易康：通过检测淋巴细胞亚群，了解机体在不同状态下的免疫功能状态；白泽启健：在基因层面提示或预警肿瘤组织的形成；白泽易循：通过对免疫细胞和循环异形细胞的全方位分析，结合肿瘤标记物的指示，实时、动态地反映人体的免疫功能情况及肿瘤发生的先兆特征。期待上海细胞治疗集团能够在II/III期临床上再接再厉，为患者创造更可及，更有效的治疗方式。参考来源：https://shcell.com//index.php?m=Home&c=View&a=index&catid=30&id=3856近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍‍ 点亮在看，传递信息♥