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Science | 闫建斌/雷晓光破解
紫杉醇
生物合成的难题
2024-01-26
·
生物探索
临床3期
引言
紫杉醇
是一种众所周知的抗癌化合物。它的生物合成包括形成一个高度功能化的二萜核心骨架(baccatin III)和随后的苯基异丝氨酸侧链的组装。尽管经过半个世纪的深入研究,baccatin III的完整生物合成途径仍然未知。2024年1月25日,中国农业科学院农业基因组研究所闫建斌及
北京大学
雷晓光共同通讯在Science 在线发表题为”Characterization and heterologous reconstitution of Taxus biosynthetic enzymes leading to baccatin III“的研究论文,该研究发现了一种双功能细胞色素P450酶(Taxane oxetanase, TOT),它催化紫杉醇oxetane形成中的氧化重排,代表了以前未知的oxetane环形成的酶机制。该研究建立了基于紫杉素(taxusin)生物合成途径的筛选策略,并发现了负责紫杉烷氧化C9位置(T9αH)的酶。最后,该研究在烟草中人工重组了一种生产baccatin III的生物合成途径。总之,该研究成功鉴定了
紫杉醇
生物途径的关键缺失酶,揭示了红豆杉催化含氧四元环分子形成的全新机制,发现了
紫杉醇
异源生物合成的核心基因,实现了
紫杉醇
核心前体baccatin III在烟草中的异源合成。该研究成果解决了
紫杉醇
生物合成研究中的关键瓶颈问题,是植物天然产物生物合成领域中的重大突破,为通过合成生物学的手段实现
紫杉醇
的高效、可持续生产铺平了道路,具有极高的科学创新性与应用价值。
紫杉醇
来源于红豆杉科红豆杉属植物的次生代谢,已被临床用于治疗多种
癌症
。
紫杉醇
含有结构复杂的6-8-6三环碳骨架,包含9个立体中心,1个显著的氧烷环基序和1个苯异丝氨酸链。
紫杉醇
可以穿过微管壁的纳米孔,与微管管腔表面的
微管蛋白
相互作用,破坏微管动力学,从而触发对癌细胞的细胞毒性作用。三环碳骨架的整体构象硬化是由
紫杉醇
的氧烷环产生的。目前用于生产
紫杉醇
的一种策略是化学半合成,即从植物细胞培养物或红豆杉的原始树木生物量中分离出
紫杉醇
前体,如baccatin III,然后化学转化为
紫杉醇
。这种半合成策略严重依赖自然资源和红豆杉植物的人工种植,无法满足日益增长的市场需求。以绿色和可持续的方式生产
紫杉醇
的生物合成策略已经变得非常有吸引力。在红豆杉植物中,
TOT1
负责氧乙烷的形成(Credit: Science )自1971年首次发现
紫杉醇
结构以来,阐明其生物合成途径一直是天然产物研究中的一个具有挑战性的任务。迄今为止,大约有20种可能的酶促反应被报道。反应步骤可分为三个关键过程,包括从底物香叶基焦磷酸(GGPP)形成4(20)-烯-5α-醇片段的
紫杉烷
骨架,通过C4和C20双键的环氧化生物合成baccatin III,以及将苯基异丝氨酸链连接到baccatin III的C13位置生成
紫杉醇
。C13侧链的形成及其与baccatin III结合生成
紫杉醇
的研究已经得到了很好的研究。然而,形成baccatin III的几个基本步骤仍然未知,特别是氧烷环的形成和C9的氧化。因此,
紫杉醇
生物合成的上游和下游步骤无法连接,迄今为止缺乏完整的
紫杉醇
生物合成途径。该研究发现了一种双功能细胞色素P450酶(Taxane oxetanase, TOT),它催化紫杉醇oxetane形成中的氧化重排,代表了以前未知的oxetane环形成的酶机制。该研究建立了基于紫杉素(taxusin)生物合成途径的筛选策略,并发现了负责紫杉烷氧化C9位置(T9αH)的酶。最后,该研究在烟草中人工重组了一种生产baccatin III的生物合成途径。5α-乙酰基4,20烯在TOT1介导的氧乙烷生成反应中是不可缺少的(Credit: Science )原文链接https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.adj3484责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观Nat Med | 黄荷凤院士/张静澜/徐晨明团队发表综合性无创产前筛查临床研究成果热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文
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机构
北京大学
适应症
癌症
靶点
Tubulin
ELP1
药物
紫杉醇
紫杉烷
miR-Rx16
标准版
¥
16800
元/账号/年
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