被高瓴清仓，被罗氏退货

2024-01-31

ASCO会议免疫疗法

同时被资本和大药厂抛弃是什么体会，HOOKIPA Pharma可能深有体会。近日（1月29日），沙粒病毒公司HOOKIPA Pharma更新了自己的业务重点和合作项目信息，其中提到，罗氏决定单方面终止HOOKIPA在KRAS变异癌症 KRAS变异癌症中的HB-700项目的合作和许可协议。无独有偶，高瓴资本旗下专注于二级市场投资的HHLR在2023年Q3清仓了才建仓一季度的HOOKIPA Pharma。也许是受到了罗氏“退货”的影响，HOOKIPA将裁员约30%。受此消息影响，该公司股价截止1月29日收盘时跌去了10%，而事实上，从2022年末以来，这家公司一直都在1美元股价的底部徘徊，如今股价已经不足0.7美元，已经处于退市边缘。这家本该是诺奖得主参与的明星公司怎么会落到如今的田地？明星技术不能转化为有效临床从技术来看，采用沙粒病毒相比于传统的溶瘤病毒确实是具有以下所列的优势，但很显然该公司并没有将理论优势转化为实际临床优势。①没有靶向性限制：传统的溶瘤病毒因为肿瘤内存在IFN-I（I型干扰素）而有限制性地复制，肿瘤靶向选择有所限制，而被感染肿瘤细胞溶解也可能导致病毒受限。但沙粒病毒科中的非致细胞病变的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）却不同，能够感染广泛的宿主细胞。②持久性：沙粒病毒的持久性优秀，感染细胞后除非被CD8+ T细胞溶解，否则它会在长寿的宿主细胞中持续存在。③诱导T细胞免疫激活：artLCMV能够重塑肿瘤免疫微环境（TME），它能够在TME中表达趋化因子Cxcl13的mRNA，从而产生Cxcl13表达的成纤维基质细胞（FSC），而这种FSCs亚群中能够显著刺激免疫并诱导细胞因子IL-33产生。而IL-33正是肿瘤免疫微环境中的关键因子，能够激发CD8+ T细胞的肿瘤免疫活性。而这种技术运用在传染病治疗上的原理也和肿瘤中的原理类似，同样是加强CD8+ T细胞。而到传染病这一领域LCMV的另外一个优势是由于载体的聚糖屏蔽包膜蛋白，因此即使在多轮接种后，人体内也几乎不存在载体诱导的中和抗体(nAbs)，可以做到重复给药，而不会引起显著的抗载体抗体免疫。首个人体临床数据即将发布，高管竟然减持如果从HOOKIPA的股价来看，转折点似乎出现在2021年5月，那之后这家公司的股价再也没有高于10美元过。当时该公司宣布将参与了2021年6月的ASCO，并在那里发布首个临床数据。但奇怪的是，本应该是即将证明自己的好机会，该公司多名高管竟然齐刷刷减持，这一后果当然影响到了市场，当时股价更是从一个月内蒸发了50%。临床设计是否有问题？后来6月披露看似很好的ASCO数据也同样包藏隐患，虽然说是HB-201治疗HPV16+癌症患者的1期试验显示T细胞的免疫应答突出，效果似乎优于标准二线疗法，二线头颈癌的ORR有18%，中位PFS有3.45个月。但是值得指出的是，HB-201/202入组患者可能有相当多接受K药治疗后的患者，然而这一隐藏的数据似乎并没有披露具体数据，因此并不清楚到底这优于标准二线疗法的效果到底是K药贡献的还是HB-201贡献的。而且临床设计方面也没有将HB-201/202+K药与K药单用做对照组对比。实际上并不能证明HB-201/202+K药与K药相比就有统计学上的意义。虽然后续该公司又去找默沙东合作，开发HB-201/202+K药在一二线头颈癌的临床，但这多少有些晚了，跌去的股价和失去的信心回不来了。直到去年的一线治疗数据披露之后，才给了HB-201/HB-202一线希望，HB-200（201和202）联合pembrolizumab治疗的19名可评估患者的确认客观缓解率（ORR）为42%，疾病控制率（DCR）为74%，是K药单独治疗的19% ORR的两倍。抗病毒疗法有效性存疑同样出现问题的还有抗病毒治疗，此前该公司的巨细胞病毒疫苗HB-101临床失败，作为最领先的管线，在抗病毒治疗过程中毫无效果。那么这家公司和吉利德的两项抗病毒临床前合作也被打上了个问号，更何况其中一款的适应症还是最难开发的HIV疫苗，或许只有HBV疫苗拥有一线生机。虽然吉利德在去年年末股权投资了该公司，但是该公司的重点业务现在也是在肿瘤上。还未IND就遭退货现在针对KRAS的沙粒病毒疫苗HB-700也被罗氏退货。这项2022年签订，价值9.9亿美元的合作，甚至到现在被退货的时候竟然还停留在临床前阶段……如下图该公司管线图及预期里程碑所示，该公司本来预期HB-700在2024年第一季度IND，竟然成了2024年第一季度被买家退货，多少有些讽刺了。总结从技术上来说，虽然HOOKIPA Pharma沾上了诺奖的明星光环，但最终不免褪去层层包裹的包装，回归普通Biotech公司正确的位置上。参考来源：Elodie Belnoue, Alexis Vogelzang, Natalie E. Nieuwenhuizen, Magdalena A. Krzyzaniak, Stephanie Darbre, Mario Kreutzfeldt, Ingrid Wagner 1, Doron Merkler, Paul-Henri Lambert, Stefan H. E. Kaufmann, Claire-Anne Siegrist, and Daniel D. Pinschewer (2022). Replication-Deficient Lymphocytic Choriomeningitis Virus-Vectored Vaccine Candidate for the Induction of T Cell Immunity against Mycobacterium tuberculosis. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(5), 2700. International Journal of Molecular Scienceshttps://www.hookipapharma.com/our-programs/our-pipeline/