【好文推荐】基于BCS分类测定药物的平衡溶解度、油水分配系数及渗透性

2023-04-10

一致性评价医药出海临床研究

未经授权，不得转载基于BCS分类测定药物的平衡溶解度、油水分配系数及渗透性Determination of Equilibrium Solubility, Oil-water Partition Coefficient and Permeability of Drugs Based on BCS Classification张伟，张慧，熊婧，许明哲，梁成罡*(中国食品药品检定研究院激素室，国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室，北京 102629)摘要：测定了磷酸奥司他韦(2) 和索非布韦(3) 的平衡溶解度、油水分配系数和渗透性。采用摇瓶法，分别测定了2 和3 在pH 1.2、pH 4.5 及pH 6.8 缓冲液中的平衡溶解度，判断药物的溶解性；测定了2 和3 在不同pH 的正辛醇缓冲液体系中的油水分配系数；并通过平行人工膜体外渗透技术(PAMPA)，测定了2 和3 在pH 5.0、pH 6.5 及pH 7.4 缓冲液中的渗透性。结果显示，2 为高溶解性、高渗透性药物，油水分配系数受油水相体积比影响较大；3 为低溶解性、高渗透性药物，具有较高的脂溶性。然而，用相同方法测定甲基多巴(1) 时，由于样品稳定性的问题，该药物的溶解性未得出结论。此外，该研究阐述并分析了研究过程中可能出现的问题和影响因素，为WHO 基本药物目录的建立提供了数据支持。关键词：基本药物目录；甲基多巴；磷酸奥司他韦；索非布韦；平衡溶解度；油水分配系数；渗透性以下为文章节选人体生物等效性(bioequivalence，BE) 试验豁免适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂[1—3]，以国际公认的生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system，BCS) 为依据[4]。而药物溶解性、肠道渗透性以及溶出度是BCS 分类的3 个关键因素，其中高溶解性药物可作为固体口服制剂BE 豁免的重要指标[5]。世界卫生组织(WHO) 于2009 年公布了基本药物目录中药物的BCS 分类情况，2011 年美国FDA 也总结归纳了一套基于药物体内处置的生物药剂学分类系统(biopharmaceutics drug disposition classification system，BDDCS) [6]。但是，由于WHO 和美国FDA 公布的BCS 分类数据主要来源于文献，未经过试验验证。因此，WHO 于2016 年启动了BCS 分类实验室验证项目[7]，由于化合物品种繁多，共分配给全球9 个实验室( 包括本研究单位) 进行。本实验室于2019—2021 年完成了对具有代表性的3 个品种，即甲基多巴(methyldopa，1)、磷酸奥司他韦(oseltamivir phosphate，2) 以及索非布韦(sofosbuvir，3) 的平衡溶解度、油水分配系数及渗透性的研究[8]。1 ～ 3 均被纳入WHO 基本药物目录中，化合物结构如图1 所示。1 于1960 年首次被发现，是一种α2 受体激动型心血管药物，临床主要用于治疗高血压、妊娠型高血压和先兆子痫。1 片最早由日本米诺发源制药株式会社研发上市，单次最大剂量为250 mg。2 是神经氨酸酶抑制剂，属于抗病毒药物，其胶囊( 商品名为达菲) 于1999 年被美国FDA 批准上市，并于2004 年7 月在中国上市，单次最大剂量为75 mg。3 是美国吉利德科学公司研发的治疗慢性丙型肝炎的药物，该药物于2013 年经美国FDA 批准上市，于2014 年经欧洲药品管理局(EMA) 批准在欧盟各国上市，在中国未上市，单次最大剂量为400 mg。目前平衡溶解度的测定方法[9—10]主要有双指示剂滴定法、电位滴定法和酸碱滴定法等。本研究采用摇瓶法和高效液相色谱(HPLC) 法测定药物的平衡溶解度，并通过药物溶解性与渗透性评价系统( 平行人工膜渗透技术，parallel artificial membrane permeation assay，PAMPA[11]) 对3 种药物的油水分配系数及渗透性进行了测定，同时对研究过程中发现的问题进行了分析与讨论，确定了药物的BCS分类，以期为基本药物目录的制定提供数据支持。↑长按二维码阅读全文基金项目：国家药典委员会药品标准制修订研究课题(2022Y16)作者简介：张伟(1983—)，男，副主任药师，从事化药、生化药以及重组激素类药物的质量控制研究。通信作者：梁成罡(1970—)，男，研究员，从事激素及生物技术药物质量控制研究。E-mail：liangchenggang@ nifdc.org.cn文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001