亨廷顿病：诺华因副作用暂停IIb期给药，拜耳基因疗法持续发力

2022-08-26

基因疗法小分子药物寡核苷酸并购抗体

8月24日，诺华正式宣布暂停其小分子RNA靶向疗法branaplam关于亨廷顿病的IIb试验VIBRANT-HD的给药计划。1诺华开展副反应调查这项决定遵循了之前独立数据监测委员会（DMC）的建议。在定期数据审查中，DMC发现了branaplam或可导致周围神经病变——大脑和脊髓外神经损伤损伤所致。在声明中，诺华并未说明试验中表现出这种副作用的详细人数，而用了“部分”一词含糊表达。据悉，VIBRANT-HD为一项安慰剂对照的II期试验，旨在确定可降低亨廷顿病成人患者脑脊液中的突变亨廷顿蛋白水平所需的branaplam剂量。该项研究计划招募75名患者入组，目前已停止招募。亨廷顿病是一种神经退行性疾病，同时也是研发的“失败谷”，迄今为止，国内外暂无有获批疗法，目前治疗手段只能减轻症状，并不能延缓疾病进程。该病发病机制为人体第四对染色体上的Huntingtin（HTT）基因的外显子1内的CAG大量异常重复，从而产生突变亨廷顿蛋白，后者会造成神经元功能失常，以及进行性运动、认知和行为异常。Branaplam是一款可穿过血脑屏障的口服小分子RNA剪接调节剂。先前诺华将其作为治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的治疗方案进行探索研究，但几番周折后，Branaplam在SMA治疗上仍未表现出显著疗效，于是2021年诺华彻底放弃了该项研究。峰回路转，Branaplam在体外细胞模型、动物模型和早期临床试验中降低突变亨廷顿蛋白的水平的发现，使得其有望成为改变亨廷顿病疾病进程的潜力疗法。2021年12月，FDA授予适用于亨廷顿病的branaplam快速通道指定。对于此次停药，诺华表示，将在未来几个月内收集更多数据和信息，从而更好地了解这类副反应的产生，并确定下一步计划。先前不久，诺华也遭遇了肺癌挫折，单抗Ilaris在一项由四项次级试验构成的研究计划中几乎全盘覆灭。而在本周一，诺华宣布其计划在瑞士裁减1400个职位，其中约一半是领导和管理岗。先前6月份，诺华曾宣布全球裁员8000人，以节省10亿美元。2拜耳基因疗法获批临床与诺华的沮丧相对应，近期拜耳迎来了一个好消息——其于2020年底以40亿美元收购的AskBio，获得了用于亨廷顿病治疗的基因疗法BV-101在法国的I/II期临床试验许可。这是一项开放标签、剂量递增的研究，评估BV-101对患有早期亨廷顿病的成年受试者的安全性、耐受性和初步疗效。该试验将包括12至18名参与者，预计将于2022年第四季度在巴黎开始。BV-101是一种腺相关病毒（AAV）为载体递送的基因疗法，旨在同时解决患病神经元的代谢功能障碍并清除突变的亨廷顿蛋白。在临床前小鼠研究中，BV-101成功输送CYP46A1（亨廷顿病患者大脑中减少的关键酶）。AskBio表示BV-101能够修复必需的胆固醇途径、提供神经保护和恢复身体机能。对于此次获批，AskBio的联合创始人表示，法国的I/II期临床试验的许可授权，是亨廷顿病治疗的探索的重要里程碑，如果这项试验成功，或会影响未来其他神经退行性疾病的治疗方式。去年亨廷顿病领域曾发生了两次引人注目的失败——罗氏终止了tominersen的开发，这是一款从Ionis获得许可的反义寡核苷酸药物（ASO）；而在一周后，Wave也宣布，因临床试验失败，将停止开发两款处于I/II期临床试验的ASO药物。参考文献：1.https://hdsa.org/wp-content/uploads/2022/08/Novartis-FINAL-Community-Letter-8-24-22.pdf2.Novartis suspends dosing in phase 2b Huntington's trial after side effects reported3.AskBio Subsidiary to Launch Gene Therapy Trial for Huntington’s Disease70份TRS文件分享扫描左方二维码，登记信息，加小编微信swzpq510咨询资料获取方法！识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。