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Molecular Cancer:
肿瘤
外泌体在
卵巢癌
转移中的最新机制
2023-02-24
·
生物谷
临床研究
卵巢癌(OvCa)
是女性最致命的妇科恶性肿瘤之一。与其他
实体肿瘤
一样,在
卵巢癌
患者中,
癌症
转移占
癌症
相关死亡的绝大多数。跨卵巢或腹膜转移是卵巢上皮细胞向腹膜腔内扩散的最主要途径。
卵巢癌(OvCa)
是女性最致命的妇科恶性肿瘤之一。与其他
实体肿瘤
一样,在
卵巢癌
患者中,
癌症
转移占
癌症
相关死亡的绝大多数。跨卵巢或腹膜转移是卵巢上皮细胞向腹膜腔内扩散的最主要途径。
转移定植是
肿瘤
转移的关键步骤之一。转移前的生态位是转移定植所必需的,并由
肿瘤
-间质相互作用决定,但其机制基础仍不完全清楚。
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来源: 生物谷
图片来源:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-022-01703-9
近日,来自
香港大学
的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“Tumor-secreted exosomal miR-141 activates tumor-stroma interactions and controls premetastatic niche formation in ovarian cancer metastasis”的文章,该研究发现miR-141作为
卵巢癌
来源的外体微RNA,通过激活
YAP1
/Groα/
CXCRs
信号通路,介导
肿瘤
-间质相互作用和促
肿瘤
间质生态位的形成,为
卵巢癌
腹膜转移患者的治疗提供了新的视角。
在本研究中,研究者基于聚合酶链式反应的miRNome图谱、定量聚合酶链式反应、免疫荧光分析评估外体
miR-141
的表达和细胞间通讯。LC-MS/MS蛋白质组学分析和双荧光素酶分析证实
YAP1
是
miR-141
的直接靶标。
人类细胞因子谱、芯片、荧光素酶报告分析和亚细胞分级分析证实
YAP1
调节GROα的产生。一系列体外致瘤实验、体外模型和YAP1CKO小鼠模型证实了
miR141
/
YAP1
/Groα/
CXCR1/2
信号转导通路的作用。RNAi、CRISPR/Cas9和CRISPRi系统用于基因沉默。包括血清、
卵巢癌
组织标本和组织阵列用于临床相关性研究。
HSA-miR-141-3p(miR-141)是一种外体miRNA,由
卵巢癌
细胞高度分泌,将间质成纤维细胞重新编程为促
炎性肿瘤
相关成纤维细胞(CAF),促进转移定植。一项机制研究表明,
miR-141
靶向于河马途径的关键效应因子
YAP1
,降低核
YAP1
/TAZ比率,并促进基质成纤维细胞Groα的产生。
在小鼠模型中,
YAP1
的基质特异性敲除形成了Groα丰富的微环境,促进了体内
肿瘤
的定植,但这种作用在Ovca细胞中的
CXCR1/2
缺失后被逆转。在临床样本中证实了
YAP1
/GROα的相关性,突出了这项研究的临床相关性,并为阻止
卵巢癌
转移前生态位的形成和转移进展提供了潜在的治疗干预措施。
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来源: 生物谷
CXCR1/2
缺失损害OvCa细胞的致癌潜能
图片来源:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s12943-022-01703-9
研究者阐明了OvCa来源的外体microRNA miR141的升高与OvCa的进展有关,并且miR-141的内部机制重塑了基质细胞的促
肿瘤
表型。基于这项研究,研究者认为
YAP1
是
YAP1
/TAZ/
TEAD1
转录复合体的抑制子,在基质细胞中直接受到外体
miR-141
的调节,从而促进Groα的产生,
Gro
DNA在
卵巢癌
转移前的利基中含量丰富。
GRO-α是促进
卵巢癌
细胞增殖、迁移/侵袭和
肿瘤
体外定植的致癌趋化因子之一。应用CRISPRi技术同时沉默卵巢细胞表面Groα受体CXCR1/
CXCR2
,减少了Groα介导的促癌效应,为
卵巢癌
患者的治疗提供了新的视角。未来治疗
卵巢癌
的新疗法可能集中在针对Groα受体的单抗或基于真核细胞的CRISPR基因编辑技术。(生物谷 Bioon.com)
参考文献
Yulan Mo et al. Tumor-secreted exosomal miR-141 activates tumor-stroma interactions and controls premetastatic niche formation in ovarian cancer metastasis. Mol Cancer. 2023 Jan 9;22(1):4. doi: 10.1186/s12943-022-01703-9.
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机构
香港大学
适应症
卵巢癌
实体瘤
肿瘤
靶点
YAP1
CXCRs
miR-141
[+4]
药物
-
标准版
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