《癌细胞》：中国科学家找到食管癌新辅助免疫预后风向标！

2023-10-20

免疫疗法临床2期临床1期

研究团队发现，SPRY1的表达能够增强CD8+T细胞的前体耗竭样特征，提高CD8+Tex-SPRY1细胞的比例。SPRY1表达水平提高能够增强PD-1抑制剂疗效，相较于野生型黑色素瘤小鼠，SPRY1过

鉴于免疫检查点阻断（ICB）疗法在晚期转移性食管癌一线治疗中取得巨大成功，在食管切除术前引入ICB，即新辅助免疫治疗（NICB），成为极具前景的食管癌治疗策略，已进入I/II期临床试验。

由上海市胸科医院的李志刚等人完成的一项II期临床试验结果表明[1]，术前采用PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）联合化疗治疗的NICB治疗方案，在食管鳞状细胞癌患者中具有显著的抗肿瘤功效和可耐受的安全性。但不可忽视的是，部分患者反应较差，完全缓解率（CR）为39.2%，这在来自中国的真实世界研究中得到证实[2]。

寻找能够预测NICB疗效的生物标志物，识别哪些患者将从术前ICB中受益，有助于改善患者预后。到目前为止，科学家们仍没有合适的解答。PD-L1表达水平曾被寄予希望，但并未观察到与NICB存在显著相关性[2,3]。

李志刚、温州医科大学的苏建忠、中国医学科学院肿瘤医院肿瘤医院的刘芝华、中国科学院上海营养与健康研究所的龙凌云等人合作完成的最新研究揭示，一类特殊的肿瘤浸润T细胞——呈现前体耗竭样的CD8+Tex-SPRY1细胞，能够增强抗肿瘤免疫反应，是基于PD-1抑制剂的NICB治疗的有效预测生物标志物。

近日，文章于近日发表在Cancer Cell期刊上[4]。

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来源: 生物谷

论文首页截图

研究团队从II期临床试验[2]中，收集14名局部晚期可切除食管鳞状细胞癌患者在内窥镜检测以及手术前后的组织样本，进行一系列分析。按照患者对NICB治疗的反应，研究团队将患者分为完全缓解（CR）组和非完全缓解（NCR）组。

结果显示，NICB治疗后，CR组病灶外观从治疗前的典型肿瘤组织病理特征几乎完全恢复至正常黏膜特征，NICB治疗对CR组的肿瘤微环境进行重塑，反观NCR组则没有。从单细胞水平来看，与NCR组相比，CR组在治疗后表现出更高的T细胞浸润水平，尤其是CD8+T细胞，且功能耗竭的T细胞比例下降，T细胞的抗肿瘤活性增强。

这些说明CR组患者经NICB治疗达到了可观的抗肿瘤反应。

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食管鳞状细胞癌患者接受NICB治疗前后的免疫反应

在肿瘤发生发展的长期免疫应答过程中，CD8+T细胞经常失去其效应功能并分化为耗竭状态，限制其活性，称为耗竭T细胞（Tex）。耗竭T细胞由前体耗竭T细胞（Tpex）分化而来，不同于功能障碍的耗竭T细胞，前体耗竭T细胞更接近于初始T细胞状态，保持较高增殖潜力。

分析结果表明，SPRY1高表达的耗竭CD8+T细胞（CD8+Tex-SPRY1）表现为前体耗竭样特征，并发现，NICB治疗前，CR组患者的CD8+Tex-SPRY1细胞浸润水平明显高于NCR组。利用II期临床试验中其他患者的组织样本进行多重验证，研究团队发现，CD8+Tex-SPRY1细胞浸润水平更高，与患者接受NICB治疗后更好的无病生存相关。

进一步研究表明，CD8+Tex-SPRY1细胞是NICB疗效的独立预测因素。与PD-L1 相比，CD8+Tex-SPRY1细胞在预测CR方面性能更好（AUC为0.595 vs 0.902）。

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来源: 生物谷

多重验证表明CD8+Tex-SPRY1细胞是预测NICB治疗的潜在生物标志物

除此之外，研究团队发现，不局限于NICB疗法，在PD-1/PD-L1抑制剂单独疗法中，CD8+Tex-SPRY1细胞水平更高也与食管鳞状细胞癌患者更好的临床反应以及总生存率显著相关，且预测价值优于PD-L1（AUC为0.76 vs 0.54）。而在接受非免疫治疗（新辅助放化疗）的食管鳞状细胞癌患者队列中，CD8+Tex-SPRY1细胞水平与疗效没有相关性。也就是说，CD8+Tex-SPRY1细胞是免疫治疗的特异性生物标志物。

那么，CD8+Tex-SPRY1细胞水平可预测免疫治疗的疗效，背后的机制是什么呢？

研究结果显示，CD8+Tex-SPRY1细胞是响应免疫治疗的关键免疫细胞。通过复杂的相互作用，CD8+Tex-SPRY1细胞能够促进巨噬细胞的促炎表型和B细胞的功能状态，对肿瘤微环境进行重塑，进而提高CD8+T细胞的免疫活性，增强抗肿瘤免疫效应。

更重要的是，研究团队发现，SPRY1的表达能够增强CD8+T细胞的前体耗竭样特征，提高CD8+Tex-SPRY1细胞的比例。SPRY1表达水平提高能够增强PD-1抑制剂疗效，相较于野生型黑色素瘤小鼠，SPRY1过表达的黑色素瘤小鼠的PD-1抑制剂治疗效果明显更好。

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来源: 生物谷

总结图

基于免疫检查点阻断的新辅助免疫疗法已被证明对食管鳞状细胞癌具有潜在前景。李志刚、苏建忠、刘芝华、龙凌云等研究人员的研究填补了这一领域的空白，他们发现了关键的生物标志物，即CD8+Tex-SPRY1细胞，这有助于指导食管鳞状细胞癌患者的新辅助免疫治疗策略。

参考文献：

[1]Liu, J., Yang, Y., Liu, Z., Fu, X., Cai, X., Li, H., Zhu, L., Shen, Y., Zhang, H.,Sun, Y., et al. (2022). Multicenter, single-arm, phase II trial of camrelizumab and chemotherapy as neoadjuvant treatment for locally advancedesophageal squamous cell carcinoma. J. Immunother. Cancer 10,e004291.

[2]Yang, Y., Tan, L., Hu, J., Li, Y., Mao, Y., Tian, Z., Zhang, B., Ma, J., Li, H.,Chen, C., et al. (2022). Safety and efficacy of neoadjuvant treatment withimmune checkpoint inhibitors in esophageal cancer: real-world multicenter retrospective study in China. Dis. Esophagus 35, doac031.

[3]Yang, W., Xing, X., Yeung, S.C.J., Wang, S., Chen, W., Bao, Y., Wang, F.,Feng, S., Peng, F., Wang, X., et al. (2022). Neoadjuvant programmed celldeath 1 blockade combined with chemotherapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma. J. Immunother. Cancer 10, e003497.

[4]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00327-6