数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
Cell:李晓淳团队揭示Wnt生物发生和分泌以及Wnt7特异性信号的分子基础
2023-10-20
·
生物谷
临床结果
临床1期
该研究以
Wnt7a
的合成、分泌和激活入手,阐释了脂修饰的
Wnt蛋白
是如何在
ER
中完成由PORCN向
WLS
的转移,
WLS
如何在细胞表面释放
Wnt
,以及中枢神经中Wnt7 特异性共受体RECK是如何发挥功
德克萨斯大学西南医学中心
李晓淳实验室在 Cell 期刊发表了题为:Molecular
basis
of Wnt biogenesis, secretion and Wnt7 specific signaling 的研究论文【2】。
该研究以
Wnt7a
的合成、分泌和激活入手,阐释了脂修饰的
Wnt蛋白
是如何在
ER
中完成由PORCN向
WLS
的转移,
WLS
如何在细胞表面释放
Wnt
,以及中枢神经中Wnt7 特异性共受体RECK是如何发挥功能的。
Preview
来源: 生物谷
为了鉴定
ER
中参与
Wnt
蛋白合成的因子, 研究团队在HEK293细胞中共表达了
Wnt7a
-WLS-RECK复合物。电镜结构显示出一个未知内源性蛋白结合
Wnt7a
,质谱鉴定和AlphaFold结构预测指出该蛋白为钙网蛋白(calreticulin,CALR)。CALR的Lectin 结构域主要作用于
Wnt7a
的第295位天冬酰胺糖基化修饰,此修饰位点在大部分Wnt中保守。当在
Wnt7a
或
Wnt3a
中突变掉该糖基化位点时,突变体丧失了与CALR的结合能力,同时分泌量减少,激活下游信号能力显著减弱。
为了探究
Wnt
蛋白在被PORCN脂化时是否有CALR参与,研究团队共表达了PORCN和
Wnt
蛋白,CoIP实验显示,在
Wnt
蛋白存在的情况下,过表达的PORCN,内源WLS,内源CALR能够和
Wnt
蛋白形成四元复合物,加上对结构的分析,研究团队得出CALR通过稳定
Wnt
蛋白来帮助其从PORCN到WLS转运的结论。研究团队对其他18种
Wnt
蛋白进行氨基酸序列比对和CoIP实验,结果显示除了
Wnt8a
、
Wnt8b
、
Wnt9a
和
Wnt9b
,
CALR
参与其他15种
Wnt
的合成,揭示了
CALR
对于
Wnt
蛋白的折叠,转运和合成中具有重要作用。
Preview
来源: 生物谷
CALR辅助Wnt蛋白从PORCN转运到WLS的模拟示意图
为了进一步探究
Wnt
蛋白是如何从WLS上释放的,研究团队又解析了单独的WLS结构。与Wnt7a-WLS复合物结构对比发现,复合物的
WLS
跨膜区间结合了一个磷脂分子,该结果与已经报道的
Wnt8a
-
WLS
结构(Cell 184:194)和Wnt3a-
WLS
结构(Nature Communications 12: 4541)类似。但是单独的WLS并没有结合磷脂分子,而且其跨膜区发生了显著的构像变化,使结合Wnt蛋白hairpin2和脂修饰的口袋闭合。另外,虽然磷脂分子没有直接参与和
Wnt7a
的互作,但是CoIP实验和分子动力学实验证明磷脂分子对于WLS结合
Wnt7a
非常重要,因此该研究首次提出由磷脂分子介导的Wnt从WLS释放模型。有趣的是,通过分析单独的
WLS
结构,他们发现
WLS
跨膜区存在一个空腔,可以作为其抑制剂的结合位点,抑制
Wnt
的分泌,为靶向
WLS
的药物设计提供了重要依据。
此外,通过对
Wnt7a
-RECKCC4复合物结构的分析,作者发现作为
Wnt7a
的特异受体,
RECK
的CC4结构域结合在
Wnt7a
的N端结构域。参与
RECK
互作的氨基酸在其他17种Wnt蛋白里面是不保守的,突变二者相互作用的氨基酸会减弱
Wnt7a
介导的信号活性,从而揭示了
RECK
实现对Wnt7特异性的机理。
Preview
来源: 生物谷
Wnt合成分泌以及
Wnt7a
信号通路示意图
总而言之,这项工作通过结构生物学,生物化学和细胞生物学的方法鉴定了第一个Wnt合成中的伴侣蛋白,提出了Wnt合成和分泌的新模型,并且阐释了Wnt7共受体的作用。该研究为抗癌药物研发,中枢神经中血脑屏障修复提供了分子模型。
Preview
来源: 生物谷
从左至右依次为:李晓淳、齐晓峰和胡秦枥
德克萨斯大学西南医学中心分子遗传系李晓淳博士为论文通讯作者,实验室博士后齐晓峰 (现作为tenure-track Assistant Professor在西南医学中心分子生物学系成立实验室并开展独立研究)为论文的共同通讯作者兼共同第一作者,实验室博士后胡秦枥为论文共同第一作者。
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
The University of Texas Southwestern Medical Center
适应症
-
靶点
WNT7A
Wnt蛋白
ER
[+8]
药物
Nicotinamide riboside/Pterostilbene
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务