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趁热吃,会致癌,中科院广州生物院李志远团队揭示背后的分子机制
2022-08-10
·
生物谷
该研究首次发现瞬时受体电位离子通道香草
素亚型2(TRPV2)
反复受热或激动剂作用可激活HSP70/27和
PI3K
/
Akt
/
mTOR
信号通路。
食管癌
是高发的
恶性肿瘤
之一,严重威胁居民生命健康。据世界卫生组织国际癌症研究署(IARC)发布的2020年全球癌症负担数据,
食管癌
是世界年新增人数第8,年死亡人数第6的
恶性肿瘤
。而且,
食管癌
在中国尤为突出,全球每年新增和死亡的
食管癌
,均有超过一半在中国。
已知
食管癌
的发病及进展与多基因异常有关,而外界环境因素特别是高温饮食被认为是引起
食管鳞癌
的主要风险因素之一,高温饮食往往使食管黏膜经受频繁、反复的热刺激,导致食管黏膜上皮细胞功能变异风险增加。实际上,高热刺激已被国际癌症研究署列为
食管癌
的二类病因之一,但目前对其内在分子机制知之甚少。
近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院李志远团队在 British Journal of Cancer 期刊发表了题为:Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma 的研究论文。
该研究首次发现瞬时受体电位离子通道香草素亚
型2(TRPV2)
反复受热或激动剂作用可激活
HSP70/27
和
PI3K
/
Akt
/
mTOR
信号通路,在体外实验中可显著促进
食管鳞癌
细胞的恶性行为,在体内则可显著促进
食管鳞癌
的成瘤和扩散。这揭示了热敏型TRPV2通道在
食管鳞癌
发生发展过程中的重要作用,并为
食管鳞癌
的防治提出了新方向。
Preview
来源: 生物谷
李志远研究团队基于多年对瞬时受体电位离子通道(TRP)的研究,检测了热敏型TRPV在人食管鳞状上皮细胞的表达和功能,发现与非瘤组织相比,
食管鳞癌(ESCC)
细胞和临床
ESCC
样本中的
TRPV2
表达均明显上调,钙成像实验证实其功能活动相应增强。
进一步研究发现,以激活
TRPV2
通道的热(54°C)对ESCC细胞进行短暂而频繁的刺激后,在体外实验中可明显增强ESCC细胞的增殖、侵袭和促血管生成等恶性细胞行为,而体内实验则可显著促进裸鼠皮下成瘤和尾静脉注射的
肿瘤
转移。研究使用
TRPV2
特异激活剂O1821作用于ESCC细胞后,也取得类似结果。反之,
TRPV2
拮抗剂Tranilast的应用或经CRISPR-Cas9方法敲除
ESCC
细胞的
TRPV2
基因后,上述的
ESCC
致瘤作用均显著减弱。另外,研究将
TRPV2
过表达于非瘤食管鳞状细胞NE2后,以热(54°C)和O1821对NE2细胞进行短暂而频繁的作用后可显著促进NE2的增殖,使其呈现侵袭性并在裸鼠皮下成瘤,说明过表达过激活的
TRPV2
可使非
肿瘤
细胞转向
肿瘤
化。
在机制上,
TRPV2
在
ESCC
细胞经热应激激活后可上调细胞的
热休克因子1(HSF1)
并促进
热休克蛋白
70和27(
HSP70/27)
的转录表达,从而促进
ESCC
的成瘤性;同时
PI3K
在此过程中显著激活,进而激活其下游信号蛋白
PDK1
,随后
PDK1
上调靶蛋白
AKT1
和
mTORC1
的功能,反之,
PI3K
的负调控蛋白
PTEN
受到下调抑制,说明
PI3K
信号被
PTEN
放大,从而显著促进
ESCC
的成瘤性和侵袭力。激活的TRPV2还上调
Akt
蛋白的S473和T308位点的磷酸化水平,而p-mTOR(S2448)和效应蛋白磷酸化水平p-p70S6K(T389)和p-4EBP1(S65)均相应提升,而
Tranilast
的应用或TRPV2基因敲除则抑制上述作用。
Preview
来源: 生物谷
热应激参与TRPV2促进
食管鳞状细胞癌
的
肿瘤
发生示意图
该研究还发现,
pan-PI3K
/mTOR激酶抑制剂VS5584和Oroxin B可显著抑制
TRPV2
过激活的
ESCC
细胞增殖,两者与
Tranilast
合用可进一步削弱
ESCC
细胞的增殖能力,提示
Tranilast
联合
pan-PI3K
/
mTOR
抑制剂可能可用于
ESCC
的治疗。多因素生存分析提示TPRV2高表达是
ESCC
患者预后不良的独立因素,表明
TRPV2
有望成为
ESCC
不良预后的生物标志物和新的治疗靶点。
值得注意的是,该研究发现的
TRPV2
通道的激活温度54°C,低于许多人群中的膳食温度,也远低于国际癌症研究署建议的高温饮食风险温度(65°C),因此该研究为
食管鳞癌
的防治提出了新方向。
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机构
-
适应症
食管癌
肿瘤
鳞状细胞癌
[+1]
靶点
TRPV2
PI3Kα
Akt-1
[+7]
药物
曲尼司特
标准版
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