治疗神经退行性疾病的方式，是给“油腻”的脑细胞去去油？

2023-12-01

临床2期

*仅供医学专业人士阅读参考说起降脂，我们脑海里就会将其与动脉粥样硬化等心血管疾病连上线。实际上，异常的胆固醇积累和脂质代谢同样对我们的大脑造成深刻影响。载脂蛋白E（ApoE）是大脑中最丰富的载脂蛋白，负责调节脂质和胆固醇的转运和代谢，在神经系统的正常功能和神经退行性疾病中起着关键作用。ApoE有3种主要异构体，为ApoE2、ApoE3和ApoE4，在阿尔茨海默病（AD）进展中扮演着不同的角色。其中，ApoE2与AD风险降低相关，ApoE4则被证明是迟发性阿尔茨海默病（LOAD）最强的遗传风险因子。近日，美国圣路易斯华盛顿大学的David M. Holtzman、Gilbert Di Paolo及其同事们发现，ApoE4能够诱导Tau蛋白病理下的脑细胞发生脂质代谢紊乱、胆固醇酯异常积累，导致神经炎症反应增加。使用LXR激动剂或提高特定基因的表达，帮助脑细胞排出胆固醇酯，可以缓解小鼠的AD相关行为和大脑损伤。文章于近日发表在Neuron期刊上[1]。 “阿尔茨海默病中免疫细胞损害大脑的机制，与动脉粥样硬化病中免疫细胞损伤血管的机制极为相似，” David M. Holtzman表示[2]，“在这两种情况下，脂质都会在免疫细胞中发生积聚，导致其表现出高度炎症性特征并损害周围组织。消除脂质积累可能对我们的健康有双重好处！” 论文首页截图神经元中的Tau蛋白过度磷酸化及其导致的神经原纤维缠结，是AD的核心病理特征之一。此次，为了研究ApoE、脂质和脑损伤之间的联系，David M. Holtzman等人构建Tau蛋白病理的小鼠模型（P301S），这些小鼠更容易发生Tau蛋白积累，在6个月龄左右时出现神经退行性病变迹象，9.5月龄时大脑严重受损不再能进行筑巢等日常活动。另外，还结合遗传学技术使这些小鼠表达人类的ApoE4异构体（TE4）或者ApoE3异构体（TE3）。结果显示，ApoE4与脑细胞脂质代谢紊乱有关。在9.5月龄大时，携带ApoE4的Tau蛋白病理小鼠大脑结构发生显著的神经退行性病变，在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞等多种脑细胞中，超过181种脂质积累水平改变。尤其是星形胶质细胞和小胶质细胞，脂质水平增加幅度最大，以大量积累的胆固醇酯为特征。脑细胞脂质代谢的这些变化依赖于ApoE4和Tau蛋白病理的同时存在，并且经检测，可能与溶酶体降解过程受损有关。相比之下，携带ApoE4的Tau蛋白病理小鼠，或者仅携带ApoE4的非Tau蛋白病理小鼠，脑细胞中脂质水平不会发生改变。 APOE4、Tau蛋白病理与脑细胞的异常脂质积累有关星形胶质细胞和小胶质细胞可以说是大脑的护卫，一个负责维持血脑屏障的完整，一个担负着免疫细胞的职责，清除死亡的神经元或其它细胞碎片。这两种胶质细胞发生脂质异常积累与氧化应激，已被证明会导致神经炎症反应增加，进而促进神经退行性病变。既然如此，如何消除由ApoE4与Tau蛋白病理合力引起的胶质细胞脂质代谢紊乱呢？于是，研究者们尝试帮助脑细胞“排脂”。肝X受体（LXR）是一类核受体，能够调节胆固醇的代谢和外排。当细胞内胆固醇水平升高时，LXR被激活，进而促进胆固醇转运到细胞外，降低细胞内胆固醇水平。研究者们使用10mg/kg剂量的肝X受体（LXR）小分子激动剂GW3965，在小鼠6个月龄大时给予治疗。结果确实有效。在9.5个月龄大时接受治疗、携带ApoE4的Tau蛋白病理小鼠，不仅“降脂”成功，星形胶质细胞和小胶质细胞的胆固醇酯等脂质积累、炎症性特征减少，而且AD病理特征得到缓解，病理性Tau蛋白聚集水平明显降低，神经炎症相关因子、T细胞浸润水平降低，突触损失减少；更直观的是，小鼠筑巢行为得到改善、神经退行性行为减少。 LXR激动剂排出胆固醇酯前后的胶质细胞[2]进一步研究发现，LXR激动剂是通过上调Abca1基因表达发挥作用。使用遗传学技术使小鼠过表达Abca1，可以得到与LXR激动剂相似的效果，表明Abca1可作为有潜力的治疗靶点。总体来说，这项研究结果表明，清除脑细胞中异常积累的胆固醇酯，可作为改善ApoE4和Tau蛋白病理相关的神经退行性病变的治疗方法。但需要注意的是，以往研究表明LXR激动剂会影响肝脏中的脂质代谢，容易引起脂肪肝疾病，因此我们还需要找到更好的方式，来帮助脑细胞排出胆固醇酯等脂质。有趣的是，美国麻省理工学院的蔡立慧教授团队于去年在《细胞·干细胞》期刊上发表论文，揭示ApoE4会破坏小胶质细胞的脂质代谢能力，导致脂质分子，特别是胆固醇的积累。异常积累的胆固醇与神经元细胞膜中特定类型的钾离子通道结合后，抑制神经元放电，导致神经元兴奋性下降。同时，蔡立慧教授团队也指出新的研究方向，即恢复脂质稳态。结合这项研究来看，给脑细胞“降脂”的法子也许真的可行！参考文献：[1]https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00804-8[2]https://medicine.wustl.edu/news/lowering-a-form-of-brain-cholesterol-reduces-alzheimers-like-damage-in-mice/本文作者丨张艾迪