LXR

2025年2月4日，美国加州大学旧金山分校的研究团队在期刊《Nature Biotechnology》上发表了题为“Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models”的研究论文。研究结果表明，在胰腺癌或乳腺癌遗传小鼠模型中移植经调控的脂肪器官组织，可抑制其生长并减少血管生成和缺氧。将患者衍生的工程脂肪细胞与来自解剖人类乳腺癌的肿瘤组织细胞共培养，可显著抑制癌症的进展和增殖。上调脂肪类器官组织中的UPP1，可使尿苷依赖性胰腺导管腺癌竞争尿苷并抑制其生长，这证明了AMT的定制潜力。 2025年2月4日，美国加州大学旧金山分校的研究团队在期刊《Nature Biotechnology》上发表了题为“Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models”的研究论文。研究结果表明， 在胰腺癌或乳腺癌遗传小鼠模型中移植经调控的脂肪器官组织，可抑制其生长并减少血管生成和缺氧。 将患者衍生的工程脂肪细胞与来自解剖人类乳腺癌的肿瘤组织细胞共培养，可显著抑制癌症的进展和增殖。上调脂肪类器官组织中的UPP1，可使尿苷依赖性胰腺导管腺癌竞争尿苷并抑制其生长， 这证明了AMT的定制潜力。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41587-024-02551-2 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41587-024-02551-2 脂肪细胞与癌症 脂肪细胞与癌症 01 01 为达到治疗目的，针对癌症的葡萄糖和脂肪酸代谢进行了许多研究。在糖酵解方面，包括针对己糖激酶2（HK2）的药物（HK2参与糖酵解的初始步骤，利用线粒体中的ATP使葡萄糖磷酸化），或针对葡萄糖转运体（GLUT1和GLUT4）的药物。有几种药物也被用于针对癌症的脂质代谢。这些药物包括针对脂质摄取（靶向蛋白如LXR、CD36和FABP4/5）、脂质生成酶（如ACC、ACLY、FASN和SCD1）和参与细胞内脂质平衡的蛋白（如CPT1A、PPARG等）的药物。此外，最新研究表明，冷激活棕色脂肪组织（BAT）可通过非颤抖性产热耗散能量，增加脂肪细胞的葡萄糖摄取和脂质代谢，显著抑制肿瘤生长。然而，让癌症患者长期处于寒冷环境中是一项挑战。 为达到治疗目的，针对癌症的葡萄糖和脂肪酸代谢进行了许多研究。在糖酵解方面，包括针对己糖激酶2（HK2）的药物（HK2参与糖酵解的初始步骤，利用线粒体中的ATP使葡萄糖磷酸化），或针对葡萄糖转运体（GLUT1和GLUT4）的药物。有几种药物也被用于针对癌症的脂质代谢。这些药物包括针对脂质摄取（靶向蛋白如LXR、CD36和FABP4/5）、脂质生成酶（如ACC、ACLY、FASN和SCD1）和参与细胞内脂质平衡的蛋白（如CPT1A、PPARG等）的药物。此外，最新研究表明，冷激活棕色脂肪组织（BAT）可通过非颤抖性产热耗散能量，增加脂肪细胞的葡萄糖摄取和脂质代谢，显著抑制肿瘤生长。然而，让癌症患者长期处于寒冷环境中是一项挑战。 基于尿苷的AMT可抑制PDA 基于尿苷的AMT可抑制PDA 02 02 研究团队将PANC-1细胞植入SCID小鼠体内4周，然后植入UPP1-CRISPRa和仅dCas9-VP64（阴性对照）脂肪器官组织。3周后，解剖并检查肿瘤。与UPP1-CRISPRa人脂肪器官组织共同移植的肿瘤，明显小于与dCas9-VP64脂肪器官组织共同移植的肿瘤。此外，这些肿瘤的增殖标志物MKI67的表达量也较低。在与UPP1-CRISPRa人脂肪器官组织共同移植的肿瘤中，尿苷分解的所有副产物，包括NADH和乳酸，都明显减少。总之，CRISPRa上调脂肪细胞和脂肪器官组织中的UPP1，能减少PDA肿瘤微环境中的尿苷，从而抑制癌症生长。 研究团队将PANC-1细胞植入SCID小鼠体内4周，然后植入UPP1-CRISPRa和仅dCas9-VP64（阴性对照）脂肪器官组织。3周后，解剖并检查肿瘤。与UPP1-CRISPRa人脂肪器官组织共同移植的肿瘤，明显小于与dCas9-VP64脂肪器官组织共同移植的肿瘤。此外，这些肿瘤的增殖标志物MKI67的表达量也较低。在与UPP1-CRISPRa人脂肪器官组织共同移植的肿瘤中，尿苷分解的所有副产物，包括NADH和乳酸，都明显减少。总之， CRISPRa上调脂肪细胞和脂肪器官组织中的UPP1，能减少PDA肿瘤微环境中的尿苷，从而抑制癌症生长。 开发可诱导的AMT系统，并利用AMT上调UPP1来抑制PDA。 开发可诱导的AMT系统，并利用AMT上调UPP1来抑制PDA。 总结 总结 03 03 1. 基于脂肪细胞的癌症治疗（AMT）：研究开发了一种利用改良脂肪细胞靶向癌细胞代谢途径的治疗方法，有望用于多种癌症的治疗。脂肪细胞作为一种“新陈代谢引擎”，可以与癌细胞竞争营养物质。 1. 基于脂肪细胞的癌症治疗（AMT）： 研究开发了一种利用改良脂肪细胞靶向癌细胞代谢途径的治疗方法，有望用于多种癌症的治疗。脂肪细胞作为一种“新陈代谢引擎”，可以与癌细胞竞争营养物质。 2. 脂肪器官组织的应用：研究成功培养了人类脂肪器官组织，并展示了其在癌症治疗中的潜力。这些组织可通过细胞支架进行个性化改造，以适应不同的癌症代谢途径。 2. 脂肪器官组织的应用： 研究成功培养了人类脂肪器官组织，并展示了其在癌症治疗中的潜力。这些组织可通过细胞支架进行个性化改造，以适应不同的癌症代谢途径。 3. 代谢竞争机制：脂肪细胞通过与癌细胞竞争营养物质（如葡萄糖和脂肪酸）来抑制肿瘤进展，这一机制在高糖和高脂饮食条件下均得到验证。 3. 代谢竞争机制： 脂肪细胞通过与癌细胞竞争营养物质（如葡萄糖和脂肪酸）来抑制肿瘤进展，这一机制在高糖和高脂饮食条件下均得到验证。 4. 全身代谢调节：经CRISPRa调控的脂肪器官组织可调节全身代谢，降低血浆胰岛素水平，从而减少癌症进展。 4. 全身代谢调节： 经CRISPRa调控的脂肪器官组织可调节全身代谢，降低血浆胰岛素水平，从而减少癌症进展。 5. AMT的潜在优势：AMT可以与现有癌症治疗方法（如手术、化疗、放疗等）结合使用，提高治疗效果。此外，脂肪细胞的免疫反应较低，使其成为“现成的”细胞疗法的理想选择。 5. AMT的潜在优势： AMT可以与现有癌症治疗方法（如手术、化疗、放疗等）结合使用，提高治疗效果。此外，脂肪细胞的免疫反应较低，使其成为“现成的”细胞疗法的理想选择。 6. 个性化治疗的潜力：AMT可以针对特定癌症和患者进行个性化治疗，类似于CAR-T细胞疗法。脂肪细胞易于获取和培养，且具有成熟的临床移植程序，使其成为癌症治疗的有益细胞类型。 6. 个性化治疗的潜力： AMT可以针对特定癌症和患者进行个性化治疗，类似于CAR-T细胞疗法。脂肪细胞易于获取和培养，且具有成熟的临床移植程序，使其成为癌症治疗的有益细胞类型。 参考资料： 参考资料： 1.Lin, X., Xiao, Z., Chen, T., Liang, S. H. & Guo, H. Glucose metabolism on tumor plasticity, diagnosis, and treatment. Front. Oncol. 10, 317 (2020). 1.Lin, X., Xiao, Z., Chen, T., Liang, S. H. & Guo, H. Glucose metabolism on tumor plasticity, diagnosis, and treatment. Front. Oncol. 10, 317 (2020). 2.Hay, N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: Can it be exploited for cancer therapy? Nat. Rev. Cancer 16, 635–649 (2016). 2.Hay, N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: Can it be exploited for cancer therapy? Nat. Rev. Cancer 16, 635–649 (2016).

在寻找治疗肠道疾病新方法的过程中，作者发现了一些具有候选药物潜力的分子。他们发现，激活LXR蛋白可以促进肠道再生并抑制肿瘤生长。 在一项新的研究中，来自卡罗林斯卡医学院的研究人员发现了一种称为肝脏X受体（liver X receptor, LXR）的蛋白，它既能帮助肠道在受损后愈合，又能抑制结直肠癌肿瘤的生长。这一发现可能会为炎症性肠病（IBD）和癌症带来新的治疗方法。相关研究结果于2024年11月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Liver X receptor unlinks intestinal regeneration and tumorigenesis”。 许多患有克罗恩病或溃疡性结肠炎等炎症性肠病（IBD）的患者对现有的治疗方法没有反应，这凸显了确定新型治疗策略的必要性。在这项新的研究中，作者提出，通过组织再生促进肠道粘膜愈合可能成为一种替代免疫抑制剂的有效方法。 论文共同通讯作者兼论文共同第一作者、卡罗林斯卡医学院医学系Eduardo Villablanca团队的研究专家Srustidhar Das说，“然而，促进组织再生而不诱发肿瘤生长的风险几乎是不可能的，因为癌细胞会劫持人体的自然愈合过程，并开始不受控制地生长。我们如今确定LXR蛋白，它可以帮助肠道在受损后愈合，同时抑制结直肠癌的肿瘤生长。” 在寻找治疗肠道疾病新方法的过程中，作者发现了一些具有候选药物潜力的分子。他们发现，激活LXR蛋白可以促进肠道再生并抑制肿瘤生长。 论文共同通讯作者、卡罗林斯卡医学院讲师Eduardo J. Villablanca说，“这两种功能的发现令人震惊。我们如今需要更仔细地研究 LXR 如何控制肿瘤形成。” 体内LXR的激活促进肠道在损伤后的再生 作者使用了一系列先进技术进行研究，其中包括绘制肠道细胞转录组图。他们还培养了所谓的三维类器官：小型三维细胞结构，用于模拟身体自身器官的功能和结构。随后，他们利用空间转录组学绘制了不同组织的基因表达图谱。 瑞典每年有 7000 多人罹患结直肠癌，这种癌症是瑞典第三大常见癌症。患者通常会接受化疗和放疗，但这可能会引起肠道粘膜的刺激和肿胀，继而引发慢性肠炎。 Villablanca 说，“因此，这种新的治疗性蛋白不仅有可能治疗 IBD 患者，也有可能治疗癌症患者，以预防放疗和/或化疗后出现的慢性肠道疾病。”（生物谷Bioon.com） 参考资料： Srustidhar Das et al. Liver X receptor unlinks intestinal regeneration and tumorigenesis. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08247-6.

*仅供医学专业人士阅读参考 过犹不及，属实是放之四海而皆准的道理，就拿细胞癌变来说，许多时候癌变的发生，就是因为要应对时时刻刻都在发生的组织损伤，人体内相应不断重复的组织修复过程“过了”，其中的差错乃至失控就会为随后的癌变埋下伏笔[1]。而这种小概率的不幸，就最常发生在各种与外界接触的屏障组织，毕竟接触多损伤就多嘛。 但正如奇点糕所说，这种不幸毕竟是小概率事件，不然各种癌症就满天飞了，换句话说，人体内存在着能将正常组织修复和癌变区隔开来的调控机制。而近日，瑞典卡罗林斯卡学院研究者们在《自然》上发表的最新研究成果就证明了这一点：肠道中的肝脏X受体（LXR）通路，就是既能促进肠道上皮细胞在损伤后再生，又能抑制肠癌发生的一种调控机制[2]！ 研究发现，在组织损伤需要修复时，LXR通路激活可使肠上皮细胞产生促修复的关键调控因子双调蛋白（amphiregulin, AREG）；但换到癌症场景中，LXR通路的激活则会调动适应性免疫应答抗癌，因此激活LXR通路就成为了一种既能促进组织再生，又不增加癌变风险的干预策略，这既可以帮助癌症患者，也可以用于炎症性肠病（IBD）等疾病的治疗。 一图总结论文主要发现 通过分析既往研究中，以放射线和葡聚糖硫酸钠诱导（后者常用于肠炎建模）小鼠小肠损伤后，小肠组织基因表达的改变，研究者们找到了4个受LXR调控的靶基因（Abca1, Apoc3, Apoa1和Apoa4），并在小鼠实验中用LXR激动剂证实，LXR通路激活可加快小鼠肠道损伤后的修复（如增加隐窝面积），且Abca1和Abcg1两个靶基因表达被明显诱导上调。 当然了，修复损伤后的组织和保护肠道不受损伤，是完全不同的两个概念，研究者们也专门分析证实，LXR通路激活的作用出现在损伤发生后，且促修复作用还不会使肠道内发生炎症反应或免疫细胞聚集，这也是一种降低风险的保护效应了。而在组织修复过程中必不可少的，则是被LXR通路激活促表达的双调蛋白。 激活LXR通路可在肠道损伤发生后起到促修复作用 而在LXR的上游，能够在肠道损伤发生后进行感知并将LXR激活的，则是CYP450单加氧酶家族成员CYP27A1，它会在放射线或DSS诱导肠道损伤后表达率先上调（最先发生在隐窝，此后是肠上皮固有层），而CYP27A1的作用就是产生LXR的配体27-羟基胆固醇（27-HC），配体多了，LXR通路当然就能活跃起来。 CYP27A1的表达上调是LXR通路激活的上游事件 加速损伤修复当然是好事，但奇点糕一开始也说过，癌细胞特别是癌症干细胞，有时候真会明晃晃地劫持正常的组织修复机制，用来帮自己无休止地增殖和进展，正如两百年前西方学者所说，“癌症是一种永不愈合的伤口”。如果要以激活LXR通路作为一种治疗手段，它是否会增加正常组织的癌变风险，也是必须要弄清楚的。 LXR，能Hold住吗？ 本次研究的最后一部分，就在这个问题上收获了惊喜：研究者们发现，向自发性肠癌模型小鼠喂食LXR激动剂，就可显著减少小鼠肠道内的腺瘤数量和体积，而敲除Cyp27a1则作用恰好相反，这意味着CYP27A1-LXR通路确实能限制肠癌发生。空间转录组学分析显示，激活LXR通路可有效促进三级淋巴结构（TLS）形成，由此利好适应性抗肿瘤免疫应答，且这种免疫应答可能是由B细胞主导、T细胞辅助的。 CYP27A1-LXR通路能够限制肠癌发生 总而言之，激活LXR通路能加速肠道屏障修复、且不增加癌变风险，这对于炎症性肠病等疾病患者来说前景也太美好了，而卡罗林斯卡学院的研究者们还表示，对于放化疗等原因导致的肠道屏障受损，激活LXR通路或许也能加速修复，减少相关的治疗并发症，那，期待+1~ 参考文献： [1]Ge Y, Gomez N C, Adam R C, et al. Stem cell lineage infidelity drives wound repair and cancer[J]. Cell, 2017, 169(4): 636-650. e14. [2]Das S, Parigi S M, Luo X, et al. Liver X receptor unlinks intestinal regeneration and tumorigenesis[J]. Nature, 2024. 本文作者丨谭硕