TOR1A

Tau蛋白假说是学术界提出的AD发病机制的另一大主流假说，Tau蛋白聚集导致的神经元纤维缠结被认为是AD另一大主要病理特征。然而一直以来，围绕Tau蛋白的AD药物开发更多是在重复β-淀粉样蛋白假说的失败历程，已经有多家企业（罗氏、渤健、礼来等）接连放弃了靶向Tau蛋白候选药物的开发。围绕Tau蛋白假说的AD新药开发仍然是迷雾重重。Tau蛋白聚集体或具有传染性Tau蛋白是一种微管相关蛋白，广泛存在于神经元（神经细胞）中，起到稳定微管蛋白的作用。而在AD患者脑中，Tau蛋白异常磷酸化，转变为不可溶状态且高度聚集。Tau蛋白的异常磷酸化不但会使其自身微管结构改变，丧失其正常功能，而且会导致突触蛋白失去功能、引起神经纤维缠结(NFTs)，最终导致神经元的死亡。此外，研究发现，Tau蛋白聚集体（tau PFF）似乎还具有类似于朊病毒的“传染性”，在神经元之间可以扩散，使正常的神经元被传染而变性，最终导致认知障碍。然而，介导tau PFF在神经元中传播的机制仍不清楚。目前已知几种Tau蛋白单体的细胞表面受体，如硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）和低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)，但这些受体对tau PFF或者其他形式的Tau蛋白并不具备特异性。近日，发表在Advanced Science上一篇名为Lymphocyte-Activation Gene 3 Facilitates Pathological Tau Neuron-to-Neuron Transmission的研究发现，神经元中的Lag-3可以特异性结合Tau PFF，并介导其在神经元中的内吞和传递。敲除神经元中的LAG3或使用LAG3抗体阻断能显著降低Tau PFF在神经元之间的传递，以及其诱导的病理性Tau蛋白产生。Lag-3特异性结合Tau PFF细胞表面结合测定结果显示，Lag-3可与被生物素标记的Tau PFF结合，而非Tau单体（KD值为158nm），并且Lag3对Tau低聚体的结合也相对较弱，KD值1300nm。进一步研发现，Lag-3胞外域的D1结构域对于Lag-3与Tau PFF的结合至关重要。生物素标记的Tau PFF会优先与D1结构域结合，而D1的缺失可以消除Lag3与Tau PFF的结合。不过，D2、D3、D4或胞内结构域的缺失也会在一定程度上削弱这种结合。此外，来自不同Tau蛋白病的Tau PFF与Lag3之间的亲和力也有不同。来自进行性核上性麻痹症（PSP）的Tau PFF与Lag3的KD值为227nm，而来自匹克症（PiD）的KD值为271nm。Lag-3促进Tau PFF的内吞体外内吞实验结果显示，LAG-3能特异性介导Tau PFF的内吞，被生物素标记的Tau PFF能特异性地被原代培养的皮层神经元内吞，而敲除Lag-3可显著抑制其内吞。活细胞成像实验中，被染色的Tau PFF在小鼠皮质神经元中发出红色荧光，而缺乏Lag-3的神经元红色荧光较少，而过表达Lag3的神经元红色荧光增强。Lag-3介导Tau PFF的传递体内外实验皆显示，Lag-3为Tau PFF在神经元间传递所必需的，Lag-3敲除或Lag-3抗体阻断能显著抑制Tau PFF在神经元之间的传递。体外微灌流系统实验显示，在缺乏Lag-3的神经元装置中，不可溶性Tau蛋白含量减少了，而在过表达Lag-3的神经元装置中，不可溶性Tau蛋白含量明显增加了。进一步体内实验显示，Lag-3抗体可以显著阻断神经元Lag3与Tau PFF的结合，并减少Tau PFF在神经元之间的传递。与对照组相比，Lag-3抗体（410C9）显著阻断了Tau PFF与过表达Lag-3神经元的结合，在其他Lag3抗体C9B7W和17B4上也得出了类似结果。此外，410C9降低了Tau PFF诱导的磷酸化Tau蛋白表达水平（p-Tau)）。体内实验中，向神经元Lag-3敲除小鼠背侧海马区定向注射Tau PFF 9个月后，在腹侧海马、内嗅皮层、杏仁核中均观察到p-Tau表达水平的显著下降。总结LAG-3近年来肿瘤免疫治疗方面备受关注的一个靶点，作为PD-1搭档的临床潜力已在多项临床被证实。而除了肿瘤之外，LAG3（在小胶质细胞和神经细胞中表达）亦有可能是神经退行性疾病的一个治疗靶点。在该团队2021发布的一篇研究中，神经元LAG3在帕金森病（PD）的发病机制也扮演重要角色，LAG3可特异性的结合α-突触核蛋白聚集体（一种PD的病理特征），并介导其在神经元中的内吞和传递。参考出处：1.C. Chen, R. Kumbhar, H. Wang, X. Yang, K. Gadhave, C. Rastegar, Y. Kimura, A. Behensky, S. Kotha, G. Kuo, S. Katakam, D. Jeong, L. Wang, A. Wang, R. Chen, S. Zhang, L. Jin, C. J. Workman, D. A. A. Vignali, O. Pletinkova, H. Jia, W. Peng, D. W. Nauen, P. C. Wong, J. Redding-Ochoa, J. C. Troncoso, M. Ying, V. L. Dawson, T. M. Dawson, X. Mao, Lymphocyte-Activation Gene 3 Facilitates Pathological Tau Neuron-to-Neuron Transmission. Adv. Sci. 2024, 2303775. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1002/advs.2023037752.Zhang S, Liu YQ, Jia C, Lim YJ, Feng G, Xu E, Long H, Kimura Y, Tao Y, Zhao C, Wang C, Liu Z, Hu JJ, Ma MR, Liu Z, Jiang L, Li D, Wang R, Dawson VL, Dawson TM, Li YM, Mao X, Liu C. Mechanistic basis for receptor-mediated pathological α-synuclein fibril cell-to-cell transmission in Parkinson's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jun 29;118(26):e2011196118. doi: 10.1073/pnas.2011196118. LAG3会是帕金森病新药开发潜在突破吗？杂志文摘 | 阿尔茨海默病的发病机制和药物研发进展

阿尔茨海默病（AD）是一种神经系统退行性病变，根据疾病进程，患者症状有所不同。主要表现为不同程度的记忆力丧失、认知功能障碍、情绪不稳、运动困难等，严重者可危及生命。随着全球人口老龄化的加剧，AD全球患病率逐年上升，正成为一个日益严重的全球健康危机。渤健放弃Aduhelm近二十年传奇结束尽管自首个正式记录的病例在医学会议上报告以来，AD在人类的疾病谱中已经存在了115年，但其相关治疗药物有限，而且已获FDA批准上市的药物仅能改善患者症状，并不能减轻AD的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。这是因为AD发病机制复杂，涉及多条分子信号通路，目前有多种学说尝试对AD进行解释：如β-淀粉样蛋白学说（Aβ）、tau蛋白学说、神经血管假说等，但其发病机理尚未得到医学界的统一。该领域的药物研发一直是失败率最高的领域之一。根据美国制药行业协会2018年12月份报告数据显示，1998～2017年共146个AD疗法研发失败，成功率仅为2.7%。在过去相当长一段时间里，礼来、武田制药、默沙东、辉瑞、罗氏等药企对AD新药的研发都投入巨额经费研发，然而大部分以失败告终。直到2021年6月，渤健（Biogen）的Aduhelm（Aducanumab，阿杜卡尼单抗）在一系列争议之后，终获FDA加速批准上市，成为20年来首个FDA批准的AD新药。Aduhelm是一种人源化单克隆抗体，其作用机理为通过靶向β淀粉样蛋白（Aβ），可有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中有毒性的沉积蛋白清除。不过自上市以来，围绕Aduhelm的争论就从未停止过，先后遭遇了限制使用、销量低迷、监管和医保准入受挫、销售团队解散等一系列负面事件。销售业绩方面，据渤健财报显示，Aduhelm在2022年的销售业绩为480万美元，自2021年6月上市以来总计收入仅780万美元。这与业内预测的2026年将达到48亿美元的销售额，有云泥之别。最终，渤健决定放弃Aduhelm。2024年2月初，渤健表示，将停止Aduhelm的开发和商业化，此前发明Aduhelm的瑞士公司Neurimmune将重新获得该药的全部权利。渤健表示，经过进一步分析临床试验数据后，不再认为该药在临床试验中有效，还将终止一项关于Aduhelm正在进行的临床试验，该试验旨在证明该药对早期阿尔茨海默病患者的获益。Aduhelm的退出，标志着近二十年的传奇宣告结束。不过这并不代表渤健就要退出AD领域。接下来，渤健将把重点放在Leqembi（Lecanemab，仑卡奈单抗）上。Leqembi也是一款人源化抗Aβ单克隆抗体。不过与Aduhelm作用靶点不同，Leqembi主要作用于毒性最大的可溶性寡聚体和原纤维，而Aduhelm更倾向作用于不溶性纤维。Leqembi于2023年7月获FDA完全批准上市，这是20年来首款获得FDA完全批准的AD新药。2024年1月，Leqembi又获得NMPA批准上市，用于轻度AD和AD引起的轻度认知障碍（MCI）疾病的改善治疗。Leqembi还被列入Science 2023年度十大科学突破。除Leqembi外，渤健还将加速开发靶向tau蛋白的反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB080和口服小分子抑制剂BIIB113。AD领域新势力尽管AD新药研发挫折重重，但近年来包括AD在内的神经退行性疾病是多家药企竞相投入研发的一大热门领域。值得期待的AD在研新药有如下几款。礼来：Donanemab礼来的Donanemab是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体。它能够与AD患者大脑中沉积的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白斑块的清除。2023年5月，礼来宣布Donanemab治疗早期症状性AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究达到了主要终点。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，主要分析人群（n=1182）为tau蛋白水平中等且有明显AD临床症状的患者。结果表明，Donanemab能显著减缓早期症状性AD患者的认知功能下降，近一半受试者（47%）在1年内没有疾病进展（定义为临床痴呆评分没有下降），而安慰剂组为29%。由于疗效显著，礼来已在去年第二季度向FDA递交Donanemab的新药上市申请，以寻求加速批准。Alzheon：ALZ-801Alzheon是一家专注于开发AD及其他神经退行性疾病新药的临床阶段生物制药公司。其AD候选药物ALZ-801是一种口服脑渗透剂，活性成分为曲普莫酸盐（Tramiprosate）的小分子前药，目前处于临床III期阶段。在作用机制研究中，ALZ-801在III期临床使用剂量下可完全抑制淀粉样蛋白寡聚体的形成，具有改变AD疾病进程的潜力。其II期临床数据显示，治疗52周时，与基线相较，ALZ-801造成病患血浆P-tau181蛋白（血浆中的磷酸化tau蛋白）41%的显著下降（p=0.032），P-tau181蛋白是AD病理学和神经变性的关键驱动因素，其水平随着AD进展和患者临床恶化而上升。另外与对照组相较，神经影像学分析亦显示治疗组患者的海马区容积获得保存，显示ALZ-801可能具有对脑结构的神经保护功用。安全性方面，没有观察到血管源性脑水肿的情形。如果ALZ-801获得成功，极有可能成为一种安全且既可治疗又可预防AD的新疗法。Alector Therapeutics/艾伯维：AL002Alector Therapeutics是一家总部位于加利福尼亚州的生物技术公司。它与艾伯维早在2017年就展开合作，共同开发治疗AD和其他神经退行性疾病的新药，双方将围绕一个特定靶点开发抗体药物，艾伯维有权获得针对该靶点的2个药物的全球开发及商业权利。作为交易的一部分，艾伯维支付了2.05亿美元的预付款。AL002就是合作开发项目之一，这是一款TREM2靶向候选药物。TREM2是导致AD的关键基因，可以促进小胶质细胞的增殖和存活，从而潜在地改善错误折叠蛋白的降解和脑内多种细胞类型的功能。AL002目前正在进行II期INVOKE-2研究，预计将在今年第四季度公布结果。Athira Pharma：FosgonimetonAthira Pharma是一家专注于神经元健康和神经退行性疾病的生物技术公司。目前该公司管线中共有3款在研产品，分别是Fosgonimeto、针对神经精神适应症的ATH-1020，以及一款针对神经病理性疼痛的药物。Fosgonimeton是一款增强肝细胞生长因子 (HGF) /MET信号通路活性的小分子药物，这一通路介导健康神经系统中自然修复机制。通过靶向神经通路的修复机制，Fosgonimeton具有改变疾病进程的潜力。值得注意的是，在用于治疗AD的II期ACT-AD试验中，Fosgonimeton未能达到主要终点。但在先前未使用乙酰胆碱酯酶抑制剂作为背景治疗的AD患者的亚组试验中，Fosgonimeton对AD患者的事件相关电位（ERP）P300潜伏期变化（一种功能性、客观的工作记忆处理速度测量方法）、认知（ADAS-Cog11）、日常生活工具活动（ADCS-ADL23）及血浆神经丝轻链（NFL）水平均产生了积极影响；同时，Fosgonimeton治疗也显示出了良好的安全性。目前，Fosgonimeton正处于II/III期临床试验阶段。可见，当前AD药物研究不再局限于传统靶点，正致力于多元化的探索，上述在研药物涉及的病理机制包括神经保护、突触活性及神经传导等多个方向。希望这些多样化的机制和路径能带来更有效的AD治疗方案。参考来源Lilly's Donanemab Significantly Slowed Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer's Disease.Alzheon Awarded $47 Million Grant from U.S. National Institute on Aging for Phase 3 Clinical Study of ALZ-801, an Oral Treatment for Alzheimer’s Disease.C.Y. Daniel Lee et al. Elevated TREM2Gene Dosage Reprograms Microglia Responsivity and Ameliorates Pathological Phenotypes in Alzheimer’s Disease Models. Neuron (2018).

▎药明康德内容团队编辑近三年，FDA批准的新药里具有创新机制的药物占比均超过一半。由于基于靶点的筛选是过去几十年新药研发的主要方式，这些创新药物的起点往往都是相关靶点的发现和验证。这也意味着医药行业的不断创新仰赖对新靶点及其生物学机理的不断挖掘。正如多位嘉宾在药明康德BOLD系列论坛中指出的那样，很多“容易的靶点”已经转化为了创新疗法，如今的新药发现公司需要探索更为复杂、更难治疗的疾病，而这个过程依赖于对于靶点及其生物学的深度认知，也需要前沿科技的更多进步。药明康德内容团队盘点了2024年1月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，以供各位医药界的朋友们参考。这些潜力靶点涵盖癌症、中枢神经系统疾病、心血管、罕见病等多个方向，有的是新的肿瘤合成致死靶点，有的为罕见病提供了全新治疗方案，都具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选3个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整11个靶点列表。▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年1月潜在可转化创新靶点》分析报告靶点：APOE3ch应用：诠释一种拮抗阿尔茨海默症的基因突变机理期刊 / PMID：《细胞》 / 38086389发现：一个病例报告研究显示APOE3 Christchurch（APOE3ch）突变纯合携带者对PSEN1-E280A突变引起的常染色体显性阿尔茨海默病（AD）具有抵抗力。本论文的研究人员构建了人源化APOE3ch敲入小鼠。与病例报告类似，在该小鼠模型里APOE3ch表达导致外周血脂异常和斑块相关的tau病理学显著减少。淀粉样蛋白反应减少与斑块周围的小胶质细胞反应增强。这些结果显示APOE3ch影响小胶质细胞对Aβ斑块的反应，抑制Aβ诱导的tau蛋白播种和扩散，也为Aβ诱导的tau蛋白病变提供了新的药物研发思路。▲APOE3ch表达导致外周血脂异常和斑块相关的tau病理学显著减少（图片来源：参考资料[1]）靶点：B3GALT6应用：清除导致复发的难治性残留肿瘤细胞期刊 / PMID：Cancer Cell / 38065100发现：无法治愈的复发是乳腺癌等肿瘤致死的主要原因，这种复发被认为来自休眠的、难治性残留肿瘤细胞（RTC）播种。因此，了解RTC存活的机制对改善癌症治疗至关重要。在这篇论文里，作者通过体内CRISPR-Cas9筛选细胞休眠相关的候选基因，确定半乳糖基转移酶B3GALT6是RTC适应性的功能调节因子。B3GALT6是糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）与蛋白质连接，生成蛋白聚糖所必需的代谢酶，种系功能缺失会导致骨骼发育不良。而研究人员发现B3GALT6介导的硫酸乙酰肝素GAG生物合成可预测肿瘤患者预后不良。机理上，B3GALT6-硫酸乙酰肝素/HS6ST1-乙酰肝素6-O-硫酸化/FGF1-FGFR2信号通路能提高休眠RTC的存活率，促进复发。该研究表明B3GALT6与癌症有关，抑制B3GALT6相关通路，包括抑制FGFR2是一种潜在的根除休眠RTC，预防复发的手段。▲B3GALT6在微环境诱导的肿瘤休眠模型中促进肿瘤细胞存活及生长（图片来源：参考资料[2]）靶点：KMT2E应用：肺动脉高压关键靶点期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 38198571发现：肺动脉高压（PAH）是一种由依赖缺氧诱导因子（HIF）的血管功能障碍驱动的疾病，HIF-2α促进邻近基因KMT2E-AS1和KMT2E的表达。在功能上，KMT2E-AS1是一种长非编码RNA（lncRNA），可稳定KMT2E蛋白，增加表观遗传组蛋白H3的4号位赖氨酸三甲基化（H3K4me3），驱动依赖HIF-2α的代谢和致病性内皮活性。该lncRNA信号通路还增加了表观遗传、转录和转录后环境中的HIF-2α表达，从而形成正反馈，进一步增强HIF-2α活性。在本研究中，作者在PAH患者队列以及全球荟萃分析中确定了KMT2E内含子内的一个单核苷酸变异（SNV）rs73184087与PAH疾病的遗传风险相关。该SNV特定的等位基因与HIF-2α形成关联，参与长程染色质相互作用，并在缺氧细胞中诱导KMT2E-AS1和KMT2E的相互作用。体内实验中，KMT2E-AS1缺失可以保护小鼠免受PAH侵害，通过药物抑制大鼠组蛋白甲基化也有相同作用。而与之对应的，强制这一lncRNA表达会形成更严重的疾病表现。因此，KMT2E-AS1/KMT2E介导HIF-2α病理，是肺动脉高压的关键临床靶点。▲KMT2E-AS1诱导HIF-2α激活并阻止HIF-2α降解，从而驱动内皮病理表型（图片来源：参考资料[3]）潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年1月潜在可转化创新靶点》分析报告大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Chen, Yun et al. “APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread.” Cell vol. 187,2 (2024): 428-445.e20. doi:10.1016/j.cell.2023.11.029[2] Sreekumar, Amulya et al. “B3GALT6 promotes dormant breast cancer cell survival and recurrence by enabling heparan sulfate-mediated FGF signaling.” Cancer cell vol. 42,1 (2024): 52-69.e7. doi:10.1016/j.ccell.2023.11.008[3] Tai, Yi-Yin et al. “Allele-specific control of rodent and human lncRNA KMT2E-AS1 promotes hypoxic endothelial pathology in pulmonary hypertension.” Science translational medicine vol. 16,729 (2024): eadd2029. doi:10.1126/scitranslmed.add2029免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新