Nat Chem Biol丨北京大学夏朋延团队揭示甘油三酯脂肪酶ATGL抑制非经典炎症小体新机制

2024-03-02

临床结果孤儿药

引言小鼠caspase-11或人caspase-4对脂多糖(LPS)的细胞内识别是激活非典型炎性小体的重要事件。负调节因子是否参与细胞内LPS感知尚不清楚。2024年2月27日，北京大学夏朋延团队在Nature Chemical Biology 在线发表题为“Adipose triglyceride lipase suppresses noncanonical inflammasome by hydrolyzing LPS”的研究论文，该研究脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)是非典型炎性小体的负调节因子。通过筛选参与非典型炎性小体的基因，ATGL被确定为细胞内LPS信号传导的负参与者。ATGL结合LPS并催化去除含有酯键的酰化侧链。侧链酰化不足的LPS不再激活炎性半胱天冬酶。ATGL缺乏的细胞在遇到细胞内LPS时表现出增强的免疫反应，包括白细胞介素-1β分泌升高、细胞活力下降和细胞毒性增加。此外，ATGL缺陷小鼠对内毒素的反应加剧。该研究表明，ATGL降解细胞质LPS抑制非典型炎性小体的激活。革兰氏阴性菌胞质感染或脂多糖(LPS)转染细胞激活非典型炎性小体，由小鼠caspase-11或人caspase-4介导)。激活的caspase-11/caspase-4裂解气皮蛋白D (GSDMD)，在细胞膜上形成气孔，诱导细胞焦亡，炎症细胞死亡。脓毒症是感染期间免疫反应过度的一种临床症状。给小鼠注射LPS会引起类似败血症的症状，包括大量炎症细胞因子的产生和致死率的恶化。在感染的起始阶段，白细胞介素-1 β (IL-1 β)的释放对免疫细胞的募集至关重要。IL-1β是一种生物无活性的前体蛋白，不能从细胞分泌。孤儿核受体Nur77感知LPS并激活核苷酸结合和寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)家族pyrin结构域3 (NLRP3)炎性小体。NLRP3使含有CARD（ASC）和胱天蛋白酶-1的凋亡相关斑点样蛋白成核，以处理前IL-1β，使其成熟形式通过GSDMD孔到达细胞外部。在细胞内LPS触发的炎性小体中，NLRP3-ASC信号通路负责IL-1β的成熟，而caspase-11/4介导的GSDMD激活是热降解的主要诱导剂。是否存在这种细胞内LPS感知的负调节因子尚不清楚。模式图（Credit: Nature Chemical Biology）脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)是一种参与三酰甘油代谢的酶。最近，ATGL被发现与支链脂肪酸的产生有关。ATGL在脂肪组织和巨噬细胞中普遍表达。ATGL缺乏会阻碍心脏系统的正常功能，导致小鼠过早死亡，并伴有线粒体氧化损伤和能量代谢功能障碍。尽管羟基硬脂酸棕榈酸酯(ATGL产生的脂肪酸)具有抗炎症作用，但ATGL在抗感染免疫反应中的确切作用尚未得到充分研究。该研究发现ATGL结合细胞内LPS并通过水解LPS侧链内的酯键来降解LPS。ATGL限制细胞内LPS水平，抑制非典型炎性小体激活。ATGL缺乏加剧了宿主对内毒素挑战的免疫反应。该研究确定了ATGL在细胞内LPS感知中的负作用，并揭示了巨噬细胞中LPS水解的生理重要性。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41589-024-01569-6责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

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