自然通讯：肥胖新靶点GPR10

2023-03-20

有些时候，肥胖的因素可能不在于食物摄入量过大，运动量过少。一些天然存在的“易胖”体质可能成为科学研究的突破口，为减肥靶点提供新思路。近期，Nature子刊《Nature Communications》上，英国剑桥大学等地的研究人员发表了一篇题为《A rare human variant that disrupts GPR10 signalling causes weight gain in mice》。研究人员发现了一个新的潜在减肥靶点GPR10。GPR10G蛋白偶联受体10 (GPR10)是一种集中表达的G蛋白偶联受体(GPCR )，是催乳素释放肽(PrRP )(一种进化上保守的RF-酰胺肽)的同源受体。而PrRP在啮齿动物中集中进食时，能够减少食物摄入并增加能量消耗。此外，下丘脑背内侧核(DMH)中含有PrRP的神经元已被证明在介导脂肪细胞来源的瘦素激素的产热效应中发挥关键作用。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，系统性给予棕榈酰化PrRP类似物也可能通过中枢机制降低体重。这使得将GPR10作为减肥治疗的靶点的研究也提上日程。GPR10的人群中的突变基因研究人员首先想到在肥胖人群中检测GPR10的基因。为了研究GPR10基因变异对严重肥胖的潜在贡献，他们获取了2548名欧洲血统的重度早发性肥胖个体的外显子组测序和靶向重测序数据，这些个体被纳入肥胖遗传学研究。他们还研究了1117个使用相同方法分析的祖先匹配对照。并在17个不相关的肥胖个体中鉴定了15个罕见的GPR10杂合变异，还在对照组中发现了5个罕见的变异。在一项进一步的研究中，他们获得了581个来自巴基斯坦血统的近亲家庭的无血缘关系的重度肥胖先证者的外显子组。在该队列中，他们在一名5岁女童中发现了编码GPR10基因的纯合变异体。该女童从2.5岁开始出现食欲过盛和体重增加，导致严重肥胖(身体质量指数SDS: 5.5)。在8.5岁时的随访检查中，报告先证者患有长达10天的长期焦虑和抑郁(无发育迟缓史)。Gpr10 -/-基因敲除小鼠在食用食物后体重增加鉴于它们的罕见性，很难确定影响使得GPR10功能缺失的人类变异体是否会导致肥胖。因此，研究人员开始直接测试在肥胖个体中发现的GPR10罕见的人类变异是否会导致小鼠体重增加。他们设计了一种Gpr10 -/-缺失小鼠，该小鼠在编码区域内有54个碱基对的靶向缺失。在饮食中，雄性和雌性小鼠都表现出与同巢对照组相比增加的体重(图2a, b)。雄性小鼠在14周龄时显著肥胖，而雌性小鼠则在25周龄显著肥胖。重要的是，尽管没有发现食物摄入量的差异(图2c)，肥胖前雄性Gpr10 -/- null小鼠表现出能量消耗降低，通过间接量热法以耗氧量(VO2)的差异来衡量(如上图2d, e);与野生型对照相比，这种效应在年老的Gpr10-/- null小鼠中持续存在。突变敲入Gpr10 P193S小鼠也会变得肥胖然后研究人员又生成了一个人类的敲入小鼠模型GPR10变体(Gpr10 P193S)(如下图3).这种突变影响了物种间和家族A GPCRs间高度保守的残基。Gpr10 P193S纯合突变小鼠在8周龄时与野生型同窝小鼠体重相似(图3a,b)，之后它们被放置在高能饮食环境中。其中雄性和雌性突变小鼠都比野生型小鼠表现出更大的体重增加(图3a,b)。而纯合子(Gpr10P193S/P193S)、杂合子(Gpr10+/P193S)和野生型(Gpr10+/+)小鼠之间存在明显的基因剂量效应。16周时，纯合子Gpr10 P193S/P193S与野生型同窝小鼠的体重差异与Gpr10-/-和Gpr10+/+小鼠之间的体重差异相当(~5 g)。与Gpr10-/-小鼠一样，未肥胖的雄性Gpr10P193S小鼠在每日食物摄入量上没有表现出差异(图3c)，但与体重匹配的同窝小鼠相比，它们表现出更低的能量消耗(图3d, e)。总的来说，这些发现支持了Gpr10在调节能量消耗和体重调节中的重要性。总结总而言之，研究人员认为，靶向GPR10代表了一种潜在的肥胖症治疗策略。不过靶向GPR10可能带来的其他后果也值得研究，研究人员假设，既然功能缺失GPR10突变相关的人类表型包括焦虑、抑郁、记忆受损和痛觉受损，那么与之相反，GPR10激动剂可能对焦虑、抑郁和记忆有有益的影响，并可能改变对疼痛的感知。调节体重的神经通路和调节其他行为和认知表型的神经通路之间的重叠为GPR10的药物开发带来了潜在的挑战。小编认为，这种效应可能和此前的CB1抑制剂类减肥药利莫那班类似，考虑到利莫那班可能增加患者服用的自杀风险，因此GPR10激动剂的研发还是慎重为好，即使目前来看这些提到的效益看似是正面的，也应当保持谨慎。参考来源：Talbot, F., Feetham, C.H., Mokrosiński, J. et al. A rare human variant that disrupts GPR10 signalling causes weight gain in mice. Nat Commun 14, 1450 (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-023-36966-3