Circ Res | 广州医科大学邓伟豪/张媛等团队合作揭示血管平滑肌细胞ATF3时空性驱动腹主动脉瘤形成新机制

2024-05-05

临床结果申请上市

引言腹主动脉瘤(AAA)是一种灾难性的疾病，几乎没有有效的治疗方法，可能是由于对AAA发生和进展的机制了解有限。激活转录因子(ATF) 3越来越被认为是心血管疾病的关键调节因子。然而，ATF3(激活转录因子3)在AAA发生和进展中的作用仍然难以捉摸。2024年4月30日，广州医科大学邓伟豪、张媛及中国科学院上海巴斯德研究所潘磊共同通讯（文莹及刘莹莹为该文的共同第一作者）在Circulation Research（IF 20）在线发表题为“Spatiotemporal ATF3 Expression Determines VSMC Fate in Abdominal Aortic Aneurysm”的研究论文，该研究表明ATF3的时空表达决定腹主动脉瘤VSMC的命运。腹主动脉瘤(AAA)是一种致命疾病，其特征是腹主动脉不可逆的局部扩张，可导致灾难性事件，如破裂和猝死大多数AAA患者在致死性破裂前都是进行性且无症状的，这阻碍了AAA的诊断早期早期。对于大型AAA，除了危险的开放手术或血管内介入治疗外，由于对AAA发生和进展的分子机制的不完全了解，目前还没有被证实的药物治疗来阻止AAA的进展。AAA的一个关键特征是血管中层血管平滑肌细胞(VSMCs)的耗竭，这有助于主动脉壁的削弱和破裂VSMCs具有高度的表型可塑性，而收缩表型的丧失已被认为是AAA的主要起始事件。ATF3(活化转录因子3)是ATF/CREB (cAMP-responsive element-binding)转录因子家族的一员，最初作为适应性反应的主要调节因子。最近的研究表明，ATF3的差异表达在炎症、细胞凋亡、氧化应激和内质网应激等多种病理生理过程中起着至关重要的作用。最近发现ATF3在VSMCs中表达并参与VSMCs的功能。ATF3最近被认为是VSMC表达的一个重要的心血管疾病相关转录因子，在VSMC表型转换的不同阶段改变其结合位点的染色质可及性，然而，ATF3在AAA发生发展中的作用尚未被研究。模式图（Credit: Circulation Research）该研究探讨了ATF3参与AAA发生和发展的潜在机制。研究结果表明，在Ang II诱导的AAA小鼠和AAA患者中，动脉瘤组织中ATF3表达降低，主动脉病变组织中ATF3表达升高。血管平滑肌细胞中ATF3的缺乏促进了Ang II诱导的AAA小鼠的AAA形成。PDGFRB(血小板衍生生长因子受体β)被确定为ATF3的靶点，ATF3在AAA早期响应TNF-α(肿瘤坏死因子-α)介导血管平滑肌细胞增殖，ATF3通过上调其直接靶点BCL2抑制晚期线粒体依赖性凋亡。染色质免疫沉淀结果还表明，NFκB1和P300/BAF/H3K27ac复合物募集到ATF3启动子上，通过增强子激活诱导ATF3转录。NFKB1抑制剂(穿心莲内酯)通过阻断募集者NFκB1和ATF3增强子到达ATF3启动子区域，从而抑制ATF3的表达，最终导致AAA的发展。该研究结果表明，ATF3在AAA的发生和发展中发挥了以前未被认识到的作用，ATF3可能作为AAA的一种新的治疗和预后标志物。原文链接https://www-ahajournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.324323责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

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