Andrographolide

关注并星标CPHI制药在线       念珠菌感染是临床最常见的机会性真菌感染之一，好发于老年人群、癌症化疗、移植术后、HIV感染等免疫低下人群。由于唑类、多烯类、棘白菌素类等传统抗真菌剂的广泛使用，天然耐药性念珠菌株的出现以及非白念珠菌感染比例增加，临床念珠菌耐药现象日渐严重。天然产物以其独特的化学多样性和生物活性而闻名，几个世纪以来一直被广泛用于治疗各种疾病。据统计，临床的一线抗真菌药物通常是天然产品或其衍生品。近年来，抗真菌天然产物的开发取得了重大进展，已发现相当数量的天然分子对不同种类的念珠菌具有治疗作用。如从植物组织中提取出的化学结构明确的生物活性分子及其衍生物对多种念珠菌具有显著抑制作用，且具有来源广泛、不良反应小、适合长期或预防性使用等多方面优势，成为新型抗真菌剂的重要来源。       抗念珠菌天然产物中，真菌代谢物是主要来源，其次是植物。这些化合物大多属于生物碱、聚酮类、萜类、酚类、大环内酯类和多肽类。其中，萜类化合物含量最高，其次是生物碱和聚酮类化合物。①萜类化合物主要是高等植物和内生真菌的代谢产物，具有抗念珠菌活性的萜类化合物包括单萜、倍半萜、二萜和三萜。研究表明，从有柄灵芝中分离的14种三萜类化合物增加了耐氟康唑白念珠菌对氟康唑的敏感性，其中部分能明显抑制白念珠菌。从樟子松挥发油中分离出的倍半萜对白念珠菌、光滑念珠菌及克柔念珠菌均有抑菌作用。②生物碱是存在于生物体内的含氮碱性化合物，具有显著的生物活性。抗念珠菌的生物碱种类繁多，主要包括吲哚类、吡啶类、喹诺酮类等。吲哚类及喹诺酮类具有相对广泛的抗真菌谱，但它们的抑菌活性通常是中等。相比之下，已报道的吡啶生物碱显示出很强的抗真菌活性。③聚酮类抗念珠菌的聚酮类化合物大部分是从真菌代谢产物中分离得到的。如从红树植物内生真菌茎点霉属中分离得到部分聚酮化合物对白念珠菌显示较强的抗菌活性，MIC50值为2.62μg/mL。       天然产物抗念珠菌的作用机制天然产物抗念珠菌的作用机制主要包括抑制念珠菌毒力因子，如抑制念珠菌黏附与侵袭、酵母态-菌丝态形态转换、生物膜形成、水解酶合成与分泌等；影响念珠菌细胞壁、细胞膜和线粒体等细胞结构变化；诱导念珠菌细胞凋亡；抑制念珠菌药物靶酶与外排泵表达；此外也有部分天然产物通过调节免疫增强抗念珠菌作用。       01抑制黏附与侵袭作用白念珠菌的黏附是其发挥侵袭作用及形成生物膜的关键性第一步，植物活性成分抗念珠菌黏附作用可主要通过细胞实验进行证实。即通过将念珠菌与口腔黏膜上皮细胞共培养，观察在植物活性成分作用下，念珠菌在口腔黏膜上皮细胞表面的黏附情况。研究发现，400μg/mL 丹皮酚和1μg/mL氟康唑单独应用时，白念珠菌对人口腔黏膜上皮细胞的黏附率分别为(93.33±4.84)%与(91.67±3.45)%，而联合应用时其黏附率仅为(38.33±1.51)%，表明丹皮酚可与氟康唑协同抑制白念珠菌对人口腔黏膜上皮细胞的黏附。此外，研究表明，肉桂醛、小檗碱单独使用以及与氟康唑联用时，既可抑制白念珠菌芽管形成，还可显著抑制其对人口腔黏膜上皮细胞的黏附。其机制为肉桂醛、小檗碱与氟康唑协同干扰了白念珠菌芽管胞壁蛋白的合成及其相关基因的调控，从而抑制了白念珠菌芽管的形成，并降低了其对宿主细胞的黏附能力。另有学者通过选取人克隆结直肠腺癌细胞系(Caco-2)与白念珠菌共培养，并采用细胞膜探针(DiI) 染色法，评估了网脊衣酸 B对白念珠菌侵袭宿主细胞能力的影响。结果表明，网脊衣酸B与氟康唑单独应用时，细胞内菌丝侵袭率分别为(68±34)%及(57±16)%，而当两种药物联用后，细胞内菌丝侵袭率可显著减少至(25±16)%，证实植物活性成分网脊衣酸B具有抗念珠菌侵袭作用。       02抑制酵母态-菌丝态形态转换酵母态-菌丝态形态转换是白念珠菌发挥致病性的基础。白念珠菌可通过由酵母态转化为菌丝态，对宿主细胞产生黏附、穿刺和侵袭作用，进而发挥其致病性。涉及到的相关信号通路主要包括：cAMP/PKA信号通路、MAPK信号通路、Rim101介导的pH信号通路、及Tup1介导的负调通路等。研究显示，当血根碱浓度为0.8μg/m时，Spider培养基中的白念珠菌全部保持酵母态，未见菌丝生成；而当血根碱浓度达1.6μg/mL时，白念珠菌cAMP信号通路相关基因ALS3、HWP1、ECE1、HGC1、CYR1 的表达水平均显著下调。研究发现，4μg/mL 的厚朴酚与和厚朴酚可显著抑制白念珠菌菌丝形成，当其浓度达到16μg/mL时，Spider培养基中的白念珠菌未见菌丝生成，其可能机制为厚朴酚与和厚朴酚抑制了Ras1-cAMP-Efg1信号通路相关基因RAS1、EFG1、TEC1 和CDC35 的表达。群体感应分子法尼醇可通过抑制腺苷酸环化酶活性，作用于Ras1-Cyr1-cAMPEfg1信号通路，进而抑制念珠菌酵母态-菌丝态形态转换及生物膜形成；而酪醇则可以促进其菌丝及生物膜形成。另有研究发现，穿心莲内酯可影响白念珠菌群体感应分子法尼醇与酪醇的分泌量，并且对法尼醇呈负调作用，对酪醇呈正调作用，且该成分可使群体感应分子编码基因CHK1和PBS2明显下调，最终对白念珠菌酵母态-菌丝态形态转换及生物膜形成产生显著抑制作用。       03天然产物对念珠菌生物膜的影响念珠菌生物膜的形成过程可大致分为4个阶段：宿主表面黏附；念珠菌细胞的增殖；菌丝形成及细胞外基质的产生；生物膜成熟后菌体的扩散及其他部位的定植。研究显示，植物活性成分的抗念珠菌作用机制包括抑制念珠菌生物膜形成过程、破坏念珠菌生物膜空间结构、影响念珠菌生物膜细胞扩散等。研究发现，小檗碱对白念珠菌、克柔念珠菌、都柏林念珠菌、光滑念珠菌生物膜的初始形成期至成熟期(6h、12h、24h、48h)均有抑制作用，其中对48h生物膜抑制作用最强。激光共聚焦显微镜及3D 重建后观察发现，小檗碱可显著破坏生物膜的空间结构，使细胞排列松散，密度降低，生物膜厚度变薄。       黄芩素是黄芩的主要活性成分，研究表明它可通过减少CSH1的表达而降低生物膜的表面疏水性，从而减少黏附，抑制白念珠菌生物膜的形成。从苔藓类植物中提取的具有大环双联苄结构的化合物Riccardin D可通过下调菌丝特异基因ALS1、ALS3、ECE1、EFG1、HWP1和CDC35的表达并抑制了Ras-cAMP-EFG途径，从而延缓了菌丝的形成，导致生物膜成熟缺陷。莲碱是从天仙藤茎中分离得到的一种异喹啉类生物碱，通过相似途径发挥抗念珠菌生物膜作用。酸模属植物根部提取的nepodin通过抑制菌丝和生物膜相关基因(ECE1、HGT10、HWP1和UME6)的表达以及增加运输基因(CDR4、CDR11和TPO2)的表达可抑制白念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌等念珠菌生物膜的形成。大叶藤黄中分离得到的二苯甲酮类化合物xanthochymol和garcinol，能有效地抑制芽管萌发，诱导早期和成熟的生物膜细胞凋亡，从而直接杀死菌丝和生物膜。       04抑制水解酶合成与分泌白念珠菌毒力相关水解酶主要包括分泌性天冬氨酸蛋白酶(secretedaspartylproteinase，Sap)、磷脂酶 (phospholipase，PL) 和脂肪酶 (lipase，Lip)等。水解酶可介导白念珠菌黏附、侵袭宿主细胞，同时还可裂解宿主免疫应答相关分子，协助白念珠菌逃避宿主的免疫防御机制。多种植物活性成分可通过下调水解酶相关编码基因，抑制水解酶合成，进而减少其分泌。研究发现紫草素可呈浓度依赖性抑制白念珠菌磷脂酶分泌，8μg/m的紫草素可使PLB1和PLB2 基因的相对表达量降低56.4%和 61.4%，且16μg/mL 的紫草素可使白念珠菌磷脂酶分泌量下降56.3%。另有研究发现，当鱼腥草素钠浓度达240 mg/L时，可显著抑制磷脂酶编码基因PLB1和PLB2的表达。与此相反，一些植物活性成分还可通过上调水解酶相关基因表达而发挥作用。       参考资料       [1]余宇,佘晓东,刘维达.抗念珠菌天然产物的研究进展[J].中国真菌学杂志,2023,18(02):183-187.       [2]解雨飞,周培茹,华红等.植物活性成分抗念珠菌作用机制研究进展[J].中国真菌学杂志,2022,17(04):315-318+329.       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。       【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

「  本文共：15条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条诺诚健华BCL2抑制剂美国获批临床。诺诚健华自研BCL2抑制剂ICP-248获FDA批准开展Ⅰ期临床，评估用于治疗血液肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。ICP-248可激活内源性线粒体凋亡通路，从而导致癌细胞迅速凋亡，发挥抗肿瘤作用。该产品已在国内开展Ⅰ期剂量递增试验，初步数据已显示出良好的安全性和有效性。国内药讯1.齐鲁ALK/ROS1抑制剂获批新适应性。齐鲁制药新型口服间变性淋巴瘤激酶（ALK）/ROS1抑制剂伊鲁阿克（WX-0593）获国家药监局批准新适应症，用于一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）。去年6月，该新药已获得NMPA批准上市，用于治疗既往接受过克唑替尼治疗但疾病仍有进展、或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。2.药物牧场ALPK1抑制剂获儿科罕见病资格认定。FDA授予药物牧场(Drug  Farm)潜在“First-in-class”新药ALPK1抑制剂DF-003儿科罕见病资格认定（RPDD），用于治疗ROSAH综合征（视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗症和头痛）患者。这是一种罕见、由ALPK1的遗传功能高活突变引起的常染色体显性遗传性自身炎症性疾病。DF-003可抑制ALPK1和ALPK1 T237M驱动突变。3.圣因PCSK9靶向RNAi疗法国内启动临床。圣因生物靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc药物SGB-3403登记启动一项I期临床，评价SGB-3403注射液在健康受试者及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及药效学特征。该项试验将由蚌埠医学院第一附属医院王洪巨教授和周焕教授牵头开展。去年5月，SGB-3403已在澳大利亚开展I期临床研究。4.百吉TCR-T国内获批实体瘤临床。百吉生物基因修饰TCR-T细胞产品BRL03注射液获国家药监局临床许可，拟开发用于治疗EBV阳性晚期实体瘤患者，包括鼻咽癌、肺淋巴上皮瘤样癌和胃腺癌。该产品采用过继性免疫细胞治疗技术，通过采集患者血液中的免疫细胞，在体外进行基因工程化改造，增强T细胞对肿瘤细胞的特异性识别与杀伤效力。去年9月，FDA已批准BRL03在美国开展I/II期临床试验。5.康方CD47单抗获批联合治疗AML临床。康方生物新一代CD47单抗AK117获国家药监局批准开展Ⅱ期临床试验，联合维奈克拉（VEN）和阿扎胞苷（AZA），治疗初治不适合标准诱导化疗的急性髓系白血病（AML）患者。AK117可与肿瘤细胞上表达的CD47结合，阻断CD47与其受体SIRPα的相互作用，增强吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，从而抑制肿瘤生长。研究表明，CD47单抗联合AZA和VEN，在AML中具有协同抗肿瘤潜力。国际药讯1.罗氟司特乳膏皮炎两项Ⅲ期临床积极。Arcutis公司下一代4型磷酸双酯酶（PDE4）抑制剂疗法roflumilast（Zoryve）治疗特应性皮炎的两项Ⅲ期临床（INTEGUMENT-1和INTEGUMENT-2）汇总结果积极。治疗4周后，roflumilast组达到EASI评分减少50%（EASI-50）的患者比例较安慰剂组显著更高（69.2%vs44.4%，p<0.0001）；两组安全性和耐受性相似。目前，Zoryve已获批用于治疗6-11岁儿童、≥12岁以上斑块状银屑病患者，以及脂溢性皮炎。2.Mineralys公司ALDOS抑制剂启动高血压Ⅲ期临床。Mineralys公司选择性ALDOS抑制剂Lorundrostat针对高血压适应症启动Ⅲ期临床。在II期Target-HTN研究中，在意向性治疗群体中，不同剂量Lorundrostat队列患者，其经安慰剂调整的收缩压下降9.7mmHg（每天50mg，p=0.010）、7.9mmHg（每天100mg，p=0.037）；当患者同时使用噻嗪类利尿剂（thiazide diuretic）作为背景治疗时，Lorundrostat（每天100mg）组收缩压降低了11.4mmHg。3.创新PDC疗法膀胱癌Ⅱ期临床积极。Theralase公司光敏化合物（PDC）TLD-1433治疗非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）的Ⅱ期临床结果积极。TLD-1433是一种钌基（ruthenium）分子，在被膀胱癌细胞优先吸收并被光激活后，可对癌细胞产生剧毒，在纳摩尔浓度下杀死>99.9%的癌细胞。中期数据显示，TLD-1433治疗90天时患者的总缓解达到63%，完全缓解率为56%。该公司计划向FDA递交TLD-1433的突破性疗法认定申请。4.铅订书脂肽治疗新冠临床前研究积极。美国丹娜-法伯癌症研究院与波士顿大学等研究团队开发的铅订书脂肽（lead-stapled lipopeptide）鼻腔喷雾剂在治疗COVID-19感染的临床前研究积极结果发表于Nature Communications期刊上。仓鼠在鼻腔接种SARS-CoV-2之前和/或之后接受铅订书脂肽，结果显示每组接受铅订书脂肽的仓鼠都保持了体重，与未接受治疗的对照组相比，病毒滴度相对下降，严重肺炎方面也得到显著保护。5.穿心莲内酯衍生物抗炎临床前研究积极。近期发表在Biomedicine & Pharmacotherapy杂志上一项最新研究显示，一种天然化合物穿心莲内酯（andrographolide）的衍生物AG5，能够通过抑制caspase-1作用于炎症小体，从而调节与细菌和病毒感染相关的炎症过程中的免疫反应。AG5有望在治疗各种炎症性疾病和预防/治疗CAR-T细胞疗法引起的细胞因子风暴方面提供新的治疗选择。研究人员计划在2024年向西班牙药监部门申请开展AG5用于脂肪肝的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。6.Orion公司收购ADC药物公司LegoChem股份。芬兰制药商Orion Group宣布旗下香港子公司Pan Orion Corp将以5500亿韩元（4.18亿美元）收购韩国生物技术公司LegoChem Biosciences 25.7%的股份。收购完成后，Orion将成为LegoChem的最大股东，而LegoChem Biosciences将保留现有的管理和运营。LegoChem公司专有ADC技术平台具有独特的连接分子和毒素，有望在未来五年内推出10个临床候选药物，应用于肿瘤学和自身免疫疾病领域。医药热点1.姜植铭出任万泰生物总经理。万泰生物发布公告，称其董事会近日收到董事长兼总经理邱子欣提交的书面辞职报告。邱子欣决定将主要精力集中在董事长工作职责和公司战略发展上，申请辞去公司总经理一职，辞职后仍继续担任公司董事长职务和董事会专门委员会委员相关职务。经公司董事长邱子欣提名、董事会提名委员会审核，董事会同意聘任姜植铭女士为公司总经理。2.FDA前监管专家入职细胞疗法公司总裁。1月15日，专注于研发T细胞疗法的NeoImmuneTech（NIT）宣布，任命Luke Oh博士为总裁，立即生效。Luke Oh博士主要工作重点是加快长效人IL-7因子NT-I7的临床开发，并为其治疗急性辐射综合征（ARS）的潜在首次批准制定监管路径。此前，Luke Oh博士曾在FDA临床药理学III分部以及炎症和免疫药理学分部担任高级研究员。3.我国推动生物技术与延缓老年病深度融合。近日，国务院办公厅印发《关于发展银发经济增进老年人福祉的意见》，提出26项举措，对老年人的医、食、住、行、文娱、购物等方面做出明确指导，其中与医疗医药产业息息相关的鼓励政策较多，包括推动基因检测、分子诊断等生物技术与延缓老年病深度融合，开发老年病早期筛查产品和服务等。评审动态  1. CDE新药受理情况（01月16日) 2. FDA新药获批情况（北美01月12日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 -0.21%涨幅前三     跌幅前三特宝生物+14.94%  荣昌生物 -4.05%绿康生化+9.99%  *ST 目药 -3.72%生 物 谷 +9.24%  常山药业 -3.39%[普瑞眼科]2023年度业绩预告预计归母净利润为2.6亿元至2.85亿元，同期增长1163.98%到1285.51%;扣非净利润范围为1.8亿元至2.05亿元，同期增长870.87%到1005.72%。[通化东宝]公司全资子公司东宝紫星(杭州)生物医药有限公司完成了URAT1抑制剂(THDBH130片)IIa期临床试验，结果显示达到主要终点目标。【科伦药业]四川科伦药业股份有限公司的化学药品“艾曲泊帕乙醇胺片”于近日获得国家药品监督管理局的药品注册批准。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。