从“熊孩子”到诺奖得主，这位“非主流”科学家的发现如何开启遗传学研究的新时代？

2023-08-19

▎药明康德内容团队编辑自1989年首只对基因组进行了特定修改的转基因小鼠诞生以来，这种技术迅速成为了帮助科学家们更好地确认单个基因在人类健康和疾病中作用的一大利器，它已被用于从基础研究到新疗法开发的几乎所有的生物医学研究领域。2007年，为了表彰在这一技术的开发方面做出突出贡献的科学家，诺贝尔奖官方把诺贝尔生理学或医学奖颁发给了马里奥·卡佩奇（Mario R. Capecchi）博士、奥利弗·史密斯（Oliver Smithies）博士和马丁·埃文斯（Martin Evans）博士。其中，马丁·埃文斯博士及其团队发现的小鼠胚胎干细胞为基因组中有特定基因修饰的小鼠的诞生提供了必不可少的载体。在此前的系列推文中我们已分享过卡佩奇博士的科学探索历程，在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料为大家讲述马丁·埃文斯博士的发现之旅。▲Martin Evans博士（图片来源：药明康德内容团队制作）好奇心旺盛的熊孩子“玩”成了科学家马丁·埃文斯于1941年的1月1日在外祖父母家呱呱坠地，接产医生夸他是个“壮硕的小伙子”。相比于其他孩子，他的童年多了很多波折，除了运气不好生了很多场大病以外，更多则是因为他自己的“熊孩子”天性闹的。运气不好导致的波折发生在他上学前。在本应去上学的第一天，小马丁因阑尾破裂进了医院，如果当时抗菌药还没被发明出来的话，马丁可能早早就要夭折。更糟糕的是，在医院治疗期间，他把那些在孩子身上常见的传染病几乎感染了个遍，靠与书籍和玩具为伴，他整整在医院度过了18个月。尽管如此，小马丁生活中永远不变的主题是求知若渴的好奇心。但在其他不相关的人的眼中，小马丁可能就是个不折不扣的“熊孩子”。图片来源：123RF在诺贝尔奖得主的自传中，马丁回忆起他的首次“科学实验”是尝试观察混凝土是如何凝固的。那时年幼的小马丁看见，大人们把沙石、水泥和水搅拌在一起之后就能凝固结块，这让他感到十分不可思议。为了一探究竟，小马丁也有样学样地开展了他人生的第一次实验——玩水泥。尽管这次实验因为加多了水没能成功，但他对科学的热爱似乎就是从这时起开始萌芽了。对于自己在儿时搞的种种“研究”，马丁是这么评价的：“也许我天生就该成为一个科学家。”那时，小马丁的兴趣爱好极为广泛——植物、动物、无线电和电子设备、机械制造、化学实验等等都在他的涉猎范围内。父母对于他的爱好也没有过多的约束，由着他的性子随他折腾。在父亲的机械工作室里，他学会了如何操作金属车床，甚至还用火柴头作为火药捣鼓出了一门“大炮”。不过，当时小马丁最感兴趣的“玩具”还要数一套化学试剂的套装。在玩耍的过程中，他不仅学会了基础的化学知识，还进行了各种有趣的实验，比如制作火箭或制备一些新的化学产物。当然，在进行这些探索时的他也没少犯“熊”，制作火箭的时候搞出了好多次惊人的爆炸，而在制备新的化学产物时，突然开始并变得过热的化学反应差点使他窒息。饶是如此，马丁还是天天乐此不疲地在自己的各种奇思妙想中穿梭，并尝试把想法通过各种方式来实现。图片来源：123RF就这么边玩边学，马丁一直对自然科学保持着浓厚的兴趣。考入剑桥大学后，马丁在第一个学期结束后明确了自己最感兴趣的学科和发展方向，开始学习生物化学。1963年，马丁取得了该学科的本科学位，随后便加入了伦敦大学学院（University College in London）伊丽莎白·德查尔（Elizabeth Deuchar）博士的实验室担任研究助理。6年后，马丁顺利获得了博士学位，并留校担任解剖学和胚胎学讲师。能够在德查尔博士门下攻读博士学位对马丁来说是一件非常幸运的事，因为德查尔博士的教学策略是只鼓励不指导，这给了马丁极大的自由——他可以自己决定做什么实验、学习哪种技能或者尝试开发新的技术。在旁人看来，马丁纯粹是在浪费时间——事实上他也确实比别的研究生花了更多的时间来获取学位，但他本人非常享受这种模式，并在日后自己带研究生时也采取了同样的教学策略。在科学探索这条路上，马丁几乎没感受过太多的压力，只是靠着强大好奇心的驱动一步一个脚印地前行。更幸运的是，马丁凭兴趣产生的课题后来为他带来了诺奖级的发现。不紧不慢，诞生诺奖级成果马丁一直以来都对小鼠的发育生物学和遗传学很感兴趣，1970年代初，他开始研究小鼠的恶性畸胎瘤，并从畸胎瘤的组织培养物中发现了肿瘤胚胎癌细胞。他和团队成员通过实验证明，这种来自肿瘤的细胞具有多向分化的潜能，可以被培育成各种类型的细胞，包括皮肤细胞、神经细胞、心肌细胞等等。对这种充满潜力的细胞，马丁寄予了厚望——是不是可以把胚胎癌细胞作为载体，将遗传物质引入到小鼠的生殖系中，让新引入的遗传物质能够代代相传？不过，他的初次尝试并未成功，原因是胚胎癌细胞通常都存在染色体异常，因此无法形成生殖细胞。为了更好地开展实验寻找替代方案，1978年，马丁申请了剑桥大学遗传学系的职位。幸运的是，几个月后他收到了录用通知如愿进入了剑桥。而更幸运的是，前往剑桥仅仅两年后，马丁的研究就迎来了重大进展。1980年，马丁认识了胚胎学家马特·考夫曼（Matt Kaufman），并从他那里学习到了从早期的小鼠胚胎中分离出基因组正常且具有多向分化潜能的细胞的重要技巧，这些多能细胞被称作胚胎干细胞。一年后，马丁与考夫曼博士在《自然》杂志上发表了关于这种细胞的报告，并指出了利用胚胎干细胞对小鼠进行基因改造的可能性。在随后的研究中，马丁证明了利用胚胎干细胞作为载体确实可以把遗传物质引入到小鼠的生殖系中。他先把一种品系的小鼠的胚胎干细胞注射到另一种品系的小鼠的胚胎中，随后把这些带有混合细胞的胚胎植入到代孕小鼠的体内，最终孕育出了含有两种细胞的遗传信息的小鼠。1986年，马丁的团队利用逆转录病毒和胚胎干细胞成功制造出了携带新遗传物质的小鼠，证明了将外源性DNA导入小鼠种系的可能性。随即，一个大胆的想法呼之欲出——胚胎干细胞有望为制造转基因动物提供一种有效的途径。好巧不巧，当时已有两位科学家（史密斯博士和卡佩奇博士）提出了可以利用同源重组机制替换基因组中的指定基因并制造转基因动物的设想，但一直苦于没有可以在动物体内实现稳定遗传的技术而未能付诸实践。在马丁及其团队公布了最新成果后，这种转基因小鼠的诞生可谓是万事俱备只欠东风了。随后，史密斯博士和卡佩奇博士迅速与马丁取得了联系获得了胚胎干细胞的样本，并争分夺秒地开展相关实验。1989年，诺奖级的研究成果——基因组中有特定基因修饰的小鼠诞生了。▲利用胚胎干细胞和同源重组制造基因组中有特定基因修饰的小鼠的示意图（图片来源：参考资料[7]）转基因小鼠开启遗传学研究新时代自1989年利用胚胎干细胞和同源重组技术成功制造出具有特定基因修饰的小鼠以来，该技术已被广泛应用，相关研究呈爆炸性增长。2007年3位科学家共同获得诺贝尔奖时，通过该技术敲除的基因就已超过1万个，占了哺乳动物基因组中基因的一半，而利用该技术制造的人类疾病小鼠模型则超过了500种。随着技术的进步，科学家们现在还可以在转基因小鼠中实现更为精准的基因操作，如基因敲入、基因替换和条件性基因敲除等。这不仅增强了相关研究的灵活性和深度，也使得遗传学研究进入了一个更为细致和多元的新阶段，科学家们甚至可以直观地观察和分析基因在动物身体的各个部分和生命的各个阶段中的具体作用。除此以外，通过该技术制造的小鼠疾病模型还为药物开发和医学研究提供了宝贵的实验平台。例如，基于这些疾病模型，研究者可以在早期阶段评估新药的效果，从而加速药物的研发进程并提高其成功率。此外，这些模型也为基因疗法、细胞疗法等新型治疗方法的研发提供了关键性的支撑。总的来说，基因组中具有特定基因修饰的小鼠的出现与应用不仅推动了基因功能研究的前进，更是遗传学和生物医学领域中的一个里程碑。对于这一点，马丁认为他的主要贡献在于对生物学的基本理解，并表示很高兴看到胚胎干细胞的遗传潜力在推动小鼠疾病模型的发展及帮助开发潜在疗法方面得到了释放。后记除了诺贝尔奖，马丁·埃文斯博士还获得过许多科学大奖，例如2001年获得了阿尔伯特拉斯克基础医学研究奖，2009年获得了皇家学会科普利奖章。2004年他生日那天，马丁·埃文斯博士还被授勋为爵士，以表彰其在干细胞研究方面的突出贡献。对于自己是一个怎样的人，马丁·埃文斯博士在自传中是这么评价的：“我一直是个有点‘非主流’的人，我敢于直言，也有主见，并且对科学有着广泛的兴趣。我的内心深处永远是那个爱思考、爱探究的小男孩。”诚如他所说，随着岁月的流转，他依然保持着内心那份对世界的好奇心和热情。2017年，马丁·埃文斯博士从卡迪夫大学（Cardiff University）校长的职位上退休了，但他依然是众多年轻科学家和学者们的榜样，坚持自我，永远保持好奇心和探索精神，是他对每一个后辈的鼓励和启示。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Sir Martin J. 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