曾因心脏骤停风险被审查，这款药能直接作为非处方药卖给普通人吗？

2022-07-19

本文作者：GCs 「一线用胃复安，二线用红霉素，并没有使用它的习惯。」在美国中部医院工作的以荷（化名）对多潘立酮这个常见药的意见并不明朗。虽然多潘立酮是一种在中国热销的药物，但美国 FDA 自上世纪起就因对其临床试验数据的质量信任不足，以及观察到的严重不良事件，未批准该药进入美国市场。在中国，多潘立酮的临床使用、药物经济发展也并非坦途。 2016 年，国家食品药品监督管理总局修订了多潘立酮片说明书，补充了更多该药物不良反应和禁忌症，并对剂量做出更严格的要求。 2020 年，在巨大的患者需求背景下，多潘立酮片被纳入国家集采。市场第二的家庭常备药多潘立酮，已行销全球 44 年。作为一种多巴胺的拮抗剂，它对中枢和包括胃肠道在内的外周神经系统中多巴胺 D2 亚型受体具有特异的亲和力。由于被激动的多巴胺能受体抑制胃运动，能够导致餐后腹痛、腹胀，恶心或呕吐。多潘立酮作为多巴胺的拮抗剂，可以消除这些胃肠道中的多巴胺能效应，治疗胃肠动力性症状。除了通过与胃肠道中 D2 受体结合拮抗多巴胺作用，还可作用于大脑血脑屏障之外的化学受体触发区（CTZ），发挥止吐的作用。图源：用药助手与可能具有明显中枢效应的甲氧氯普胺（胃复安）不同，因为多潘立酮很少通过血脑屏障，几乎不会引起中枢的显著作用。「以前多潘立酮的处方是开的比较多的。」中部地区某著名三甲医院的李柳医生（化名）表示，由于多潘立酮在促动力方面独特的优势，可以促进食管、胃以及十二指肠的协调蠕动，「它对上消化道症状缓解还是比较明显的，特别是对于上腹胀，有胃食管反流、胆汁反流的病人来讲，还是比较适用的。如果是促全消化道动力，尤其合并便秘的患者，还有老年人有心脏疾病、电解质紊乱等，我可能倾向于选用伊托必利。」不同的医生的习惯略有不同。华东地区某三甲医院的许木医生（化名）则表示多潘立酮一般用于「餐后上腹胀、消化不良，且莫沙必利、伊托必利等效果不佳」时，而「处方开得不多。」「患者用后，大部分疗效都很明显。」李柳回顾他的临床经验后表示，「基本没有遇见过明显的副作用。」凭借着确切的治疗效果，多潘立酮相关商品在《2021 年度中国非处方药产品综合统计排名（消化类）》高据第二。图源：《2021 年度中国非处方药产品综合统计排名》在安全性方面，临床试验中多潘立酮的耐受性良好，偶有静脉大量给药时出现心律失常的报道。作为一款促胃肠道动力药，在胃肠道功能障碍的治疗中效果相对确切，并且低剂量的口服用药副作用相对较少。但就是这样一款药，为什么会在美国屡次碰壁，还被其他国家「拉入黑名单」？被 EMA 警告、加拿大卫生部通报回到药物本身，一种分子量并不大的药物，一般不会只作用于一个靶点。在被大量应用之后的研究中人们发现，多潘立酮还会阻断特定的钾离子通道，这种脱靶效应解释了部分使用该药物的患者出现 QT 间期延长（QTc）的不良事件，而这种相关的副作用有时可以很严重，甚至会引起尖端扭转型室性心动过速（TdP）或心源性猝死（SCD）。多潘立酮副作用的分子机制参考文献 2 自药物诞生起，上世纪 80 年代《柳叶刀》上就已经有相关的病例个案报道怀疑患者的心律失常与之有关，1986 年，多潘立酮的注射剂型因为引起的严重的心律失常而退出市场。 21 世纪以来，随着上报的不良事件病例越来越多，对它的质疑声也越来越多，甚至也有声音指出其有效性也并不一定理想——过去关于有效性的临床试验规模并不大，纳入样本不多，高质量的证据仍然缺乏。图源：EMA 「对于一些很早就研发出来的老药，有些确实可能缺乏高质量的大规模临床研究。」李柳医生表示，「也因此，上市后监测和更多的研究是有必要的。」在这些更高质量证据出现之前，许多国家采取了谨慎的态度。 2014 年，欧洲药品管理局（EMA）对该药物发出警告，强调了多潘立酮的心脏风险，并提出要减少剂量和使用时间，同时将多潘立酮划定为「必须经由专业的医疗评估」后才能开出的处方药。而提出审查申请的，恰恰是原研、原产国——比利时。图源：EMA 2019 年，英国药监机构声明认为该药物不能应用于 12 岁以下的儿童，并且重申其禁忌症。加拿大卫生部也曾于 2015 年发布通告，强调了多潘立酮可能会小幅增加严重室性心律失常或心源性猝死的风险。英国药监机构的警告图源 MRHA 官网截图作为在中国广泛应用的药物，国家药品监督管理局也关注到了该药物的副作用，多次发出对该药物临床应用不良反应的提醒，并于 2016 年修改了多潘立酮制剂处方药和非处方药的说明书，对不良反应、禁忌和用量都做了进一步的明确和更新，并且要求药企要「采取有效措施做好多潘立酮制剂的使用和安全性问题的宣传和培训，指导医生合理用药。」 2018 年，多潘立酮的原研药企申请在中国注销了多潘立酮混悬液。一线药物，用还是不用？事实是，作为经典的促动力剂，多潘立酮至今仍被国内外指南作为一线药物推荐。如前所述，自从关注到它的风险，2018 年英国已经将多潘立酮划为处方药，要求患者必须要经过专业的医学评估才能使用该药物。尽管美国 FDA 从未批准多潘立酮进入美国市场，但从未明确否认过多潘立酮的积极效果，美国胃肠病学会甚至在指南中推荐其作为治疗胃轻瘫等疾病的有效药物。 2015 年，FDA 召开会议听取功能性胃肠病疾病患者和他们的医疗服务人员对目前可用治疗方法的看法，在处方药物治疗这一块提及最多的，就有多潘立酮。也就是说，患者对于多潘立酮这种促动力药的需求是存在的。对于一些长期需要促动力药治疗的患者，如糖尿病胃轻瘫或者肿瘤、术后胃轻瘫患者来说，甲氧氯普胺的神经系统副作用无法忽视，而多潘立酮是他们更好的选择。所以，FDA 在 2018 年发布公告，允许 12 岁及以上患有伴有上消化道症状的胃食管反流病、胃轻瘫或慢性便秘且其他治疗失败的患者可以通过扩大准入研究新药申请（IND）获得多潘立酮。「不过，临床上需要提报申请，所以实际上我一次都没用过。」美国内科医生以荷表示。在中国，多潘立酮仍然作为一种非处方药在销售。不管是基层医疗机构还是省级三甲医院，都对它多有青睐。因较大的患者需求和药物有效性的考量，多潘立酮入选 2020 年国家基本医疗保险药物目录中的甲类目录和《国家基本药物目录》，并于同年完成集采中标。北京、山东、杭州、长沙等多地基层至三甲医院的消化科医生均表示：「用，但有限制地使用。」北京某二级医疗机构的全科医生陈晓红（化名）表示，「在开多潘立酮的时候，年轻人用一般不开心电，但如果是老年人的话会检查一下。」而「副作用这种东西和中彩票一样概率很小，我几乎没怎么遇到过。」但现阶段，多潘立酮在我国依旧是非处方药，即无需经过专业的医学评估，就可以在药店或其他医疗机构被轻易购得。在非处方药语境下，「院内场景里的规范」就不能和「用药安全」画上等号。李柳医生认为，这样的院外自行用药是非常不推荐的：「因为没有医学背景的患者对药物往往不够了解。当药物存在风险，却还在市面上以非处方形式大量销售，可能会带来一些问题。就像抗生素滥用的问题一样。在推广的过程中应该强调其严重不良反应，尤其是培训基层医生，告知其禁用和慎用人群，在用药前必须对病史进行详细询问，并告知患者该药物的不良反应。」此外，针对患者可能自行用药的情况，李柳医生认为，「现在我们国家药店基本都有驻点药师，驻点药师在患者购药时应详细询问病史，交代使用的注意事项。」药物上市前确实需要大量的临床试验验证有效性和安全性，但历史经验说明，即使通过上市审查的药物仍然可能存在潜在的风险，这也是「上市后监测」的意义。毕竟，一种药物在巨大的现实需求面前也许很难被迫刹车，但用药规范就像一根安全带，必须时时牢系。策划：carollero｜监制：gyouza题图来源：视觉中国参考资料（向上滑动查看）： [1]. Reddymasu SC, Soykan I, McCallum RW. Domperidone: review of pharmacology and clinical applications in gastroenterology. Am J Gastroenterol. 2007 Sep;102(9):2036-45. doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01255.x. Epub 2007 May 3. PMID: 17488253.[2]. Giudicessi JR, Ackerman MJ, Camilleri M. Cardiovascular safety of prokinetic agents: A focus on drug-induced arrhythmias. Neurogastroenterol Motil. 2018 Jun;30(6):e13302. doi: 10.1111/nmo.13302. Epub 2018 Feb 14. PMID: 29441683; PMCID: PMC6364982.[3]. Quinn N, Parkes D, Jackson G, Upward J. Cardiotoxicity of domperidone. Lancet. 1985 Sep 28;2(8457):724. doi: 10.1016/s0140-6736(85)92959-9. PMID: 2863702.[4]. Hondeghem, Luc M. MD, PhD Domperidone, Journal of Cardiovascular Pharmacology: March 2013 - Volume 61 - Issue 3 - p 218-225. doi: 10.1097/FJC.0b013e31827afd0d[5]. https://english.prescrire.org/Docu/DownloadDocu/PDFs/domperidone_an_indication_of_how_many_sudden_deaths.pdf[6]. https://www.gov.uk/drug-safety-update?keywords=domperidone[7]. https://www.fda.gov/drugs/information-drug-class/fda-talk-paper-fda-warns-against-women-using-unapproved-drug-domperidone-increase-milk-production[8]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ywjjkx/20150225120001560.html[9]. https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20160914164001994.html[10]. Camilleri M, Parkman HP, Shafi MA, Abell TL, Gerson L; American College of Gastroenterology. Clinical guideline: management of gastroparesis. Am J Gastroenterol. 2013 Jan;108(1):18-37; quiz 38. doi: 10.1038/ajg.2012.373. Epub 2012 Nov 13. PMID: 23147521; PMCID: PMC3722580.[11]. Parkman HP, Hasler WL, Fisher RS; American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association technical review on the diagnosis and treatment of gastroparesis. Gastroenterology. 2004 Nov;127(5):1592-622. doi: 10.1053/j.gastro.2004.09.055. PMID: 15521026.[12]. 上海多潘立酮多中心临床研究协作组. 多潘立酮片治疗功能性消化不良的临床研究 [J] . 中华消化杂志,2003,23( 4 ): 220-222.[13]. 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组. 中国消化不良的诊治指南(2007,大连) [J] . 中华全科医师杂志,2008,7( 09 ): 593-595. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2008.09.004