备案制下我国口腔专业药物临床试验机构现状分析

2023-11-20

临床研究

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注备案制下我国口腔专业药物临床试验机构现状分析来源《中国新药与临床杂志》, 2023年10月，第42卷第10期作者巨佳，张欢，黄静，李力，林瑶，冯斌，成黎霏第四军医大学口腔医院/军事口腔医学国家重点实验室/国家口腔疾病临床医学研究中心/陕西省口腔生物工程技术研究中心 a. 国家药物临床试验机构，b. 药剂科摘要目的：分析备案制实施后，我国口腔专业药物临床试验机构现状。方法：以国家药品监督管理局各类公开平台信息为基础，对口腔专业药物临床试验机构备案数量、区域分布、主要研究者、药物临床试验项目等相关情况进行系统分析，检索时间为2019年12月1日至2021年12月31日。结果：截至2021年12月31日，全国共备案口腔专业药物临床试验机构83家，其中综合性医疗机构70家，口腔专科医疗机构13家；相比备案制实施前的70家，增长率为19%。口腔专业机构主要集中于北京、江苏、湖北等经济发达地区，以北京市最多，共14家。口腔科（口腔专业、口腔医学或其他）亚专业组备案的主要研究者数量最多（96人次），其次为口腔颌面外科（89人次）。口腔疾病相关药物临床试验共36项，备案的13家口腔专科医疗机构承担的药物临床试验不超过10项。结论备案制的实施促使了口腔医疗资源的释放，但仍存在临床试验机构数量地区差异大，研究者资源集中，口腔药物临床试验少等问题。关键词临床试验；研究人员；口腔医学；备案制_正文_龋齿、牙周炎、口腔黏膜疾病等是临床上常见的口腔疾病[1]。口腔专业因其特殊性，临床诊疗过程中医疗器械使用远多于药品，导致医药企业在口腔疾病新药研发领域投入有限，针对口腔疾病治疗药物匮乏，临床可选择性小[2]。在口腔疾病诊疗过程中，超适应证、超剂量、超适应人群等超说明书用药情况常见，尤其针对口腔黏膜病的治疗，超说明书用药现象已较为普遍[3, 4]。加快新药的研发与上市，是解决口腔疾病治疗药物缺乏的重要途径，而药物临床试验是口腔新药研发上市的必经过程。为促进药品医疗器械创新发展，满足公众临床需求，2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[5]，提出药物临床试验机构（下称“机构”）资格实行备案管理。2019年《药物临床试验机构管理规定》[6]发布，明确具备药物临床试验条件的机构在指定的网站备案后可接受申请人的委托开展临床试验。与过去机构资格审核认定相比，备案制更注重研究实施过程的管理和监督，促进了医疗资源的释放，简化了药物临床试验审评审批流程，对我国药物临床试验的发展具有重大的意义。本文通过查询国家药品监督管理局（NMPA）各类公开平台信息，对我国口腔专业机构的情况进行系统分析，对现阶段口腔专业临床试验现状及备案制后面临的挑战进行思考并提出相应改进措施，以期推动我国口腔药物临床试验更快更好的发展。资料与方法资料来源及研究方法检索NMPA网站查询2019年12月1日备案制实施前通过机构资格认定的医疗机构名单，对具有口腔专业的医疗机构数量及分布进行统计；并根据NMPA药物临床试验机构备案管理信息系统（下称“备案管理信息系统”）及药物临床试验登记与信息公示平台（下称“信息公示平台”）对口腔专业备案情况及分布、口腔药物临床试验及参与机构进行统计分析，检索时间为2019年12月1日至2021年12月31日。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。结果口腔专业机构备案情况截至2019年12月1日，NMPA网站显示经资格认定的机构名单共涉及医疗机构886家[7]，具备口腔专业医疗机构70家，其中综合性医疗机构60家，口腔专科医疗机构10家。截至2021年12月31日，备案管理信息系统中备案的医疗机构1213家，增长率为36.9%；具备口腔专业医疗机构83家，增长率为19%；其中综合性医疗机构70家（中医医疗机构8家），占比84%，口腔专科医疗机构13家，占比16%。所有具备口腔专业医疗机构等级均为三级甲等，除1家为民营医疗机构外，其余均为公立医疗机构。备案制后口腔专业机构分布截至2021年12月31日，83家已备案的口腔专业医疗机构，按照备案机构所在省市分析发现，口腔专业医疗机构数量最多的为北京市（14家），其次为江苏省（9家）、湖北省（8家）、浙江省（6家）和广东省（6家），占全部备案口腔专业机构数量的52%。13家口腔专科医疗机构主要分布于江苏省（3家）、北京市（2家）、陕西省（2家）、辽宁省（1家）、浙江省（1家）、湖北省（1家）、广东省（1家）、重庆市（1家）和四川省（1家）。各省市口腔专业机构备案数量分布见图1。口腔专业及主要研究者（PI）备案情况各医疗机构由于技术水平差异，将口腔专业细分为多个亚专业组，如牙体牙髓病、口腔牙周病、口腔黏膜病、儿童口腔、口腔颌面外科、口腔修复、口腔正畸、口腔种植、口腔麻醉、口腔颌面医学影像、口腔病理，预防口腔等。机构备案过程中，备案管理信息系统在口腔专业下列出了具体亚专业组名称，但未对口腔亚专业备案提出明确要求，各医疗机构在备案执行过程中标准并不统一。口腔专业完成备案的83家医疗机构中，PI共300人。以口腔科（口腔专业、口腔医学或其他）亚专业组备案的PI数量最多，共96人次（32.0%）。其次为口腔颌面外科和口腔黏膜病科，备案PI数量分别为89人次（29.7%）和42人次（14.0%）。需要特别说明的是，由于口腔专业的特殊性，存在不同的亚专业组PI为同一人的情况。按照备案的PI所在医疗机构进行排序，同一机构备案PI人数最多为59人次（19.7%）。备案PI人数排名2~7位的分别为41人次（13.7%）、23人次（7.7%），19人次（6.3%）、16人次（5.3%）、9人次（3.0%）和8人次（2.7%）。备案PI人数排名前7的医疗机构除上海交通大学医学院附属第九人民医院和中国医学科学院北京协和医院为综合性医院外，其余均为全国口腔专科医疗机构，PI人数占备案PI总人数的58.3%。13家口腔专科医疗机构共备案PI167人次，占备案PI总人数的55.7%。口腔专科医疗机构PI分布见图2。备案机构承担药物临床试验项目情况截至2021年12月31日，信息公示平台注册登记的口腔疾病相关药物临床试验共36项，其中Ⅰ期/生物等效性临床试验11项，Ⅳ期临床试验1项，其余均为Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。36项药物临床试验适应证主要包括口腔溃疡、头颈部肿瘤、口腔厌氧菌感染口腔厌氧菌感染、镇痛等。备案的13家口腔专科医疗机构，均未进行Ⅰ期/生物等效性临床试验机构备案，无法承接Ⅰ期/生物等效性临床试验。实际工作中承接Ⅱ/Ⅲ期药物临床试验数量也有限，在信息公示平台注册登记的药物临床试验均不超过10项，具体承担试验项目情况见表1。讨论备案制实施后，越来越多的医疗机构有机会参与到药物临床试验中。截至2021年底，备案管理信息系统中备案的机构较资格认定时期增长36.9%；具备口腔专业医疗机构由70家增加至83家，增长率为19%。提示机构资格实行备案管理后，机构数量增长明显，具备口腔专业机构数量也同期增加，但相对增长较慢。从口腔专业备案的83家医疗机构区域分布看，涉及的23个省及直辖市机构数量差异较大，区域分布极其不均衡，口腔临床试验优质资源更多集中于北京、江苏、湖北、浙江等经济、医疗水平发达地区，提示其可能与各地居民口腔保健认知度不同有关。根据备案的PI数量看，排名前7的医疗机构PI人数占备案PI总人数的58.3%，13家口腔专科医疗机构PI人数占55.7%，且各医疗机构PI人数差距较大。提示现有的口腔临床试验资源集中于少量医疗机构内，这与医疗机构参与临床试验起步早，机构制度完善、设施设备先进、研究者经验丰富、开展药物临床试验的规范性较强、风险相对较小等有关。目前仅13家口腔专科医疗机构进行了备案，其他口腔专科医疗机构未进行备案的原因可能与《药物临床试验机构管理规定》要求PI应当具有高级职称并参加过3个以上药物临床试验有关[6]。从承接药物临床试验项目数量看，口腔专科医疗机构在信息公示平台登记的临床试验数量均不超过10项，大多集中于口腔黏膜疾病和头颈部肿瘤，这与需药物治疗的口腔疾病在人群中患病率相关。口腔药物临床试验较少，研究机构和从事临床试验的研究者可能存在临床试验经验不足的情况。口腔疾病治疗药物由于临床诊疗范围相对较窄，医药企业在口腔疾病治疗药物研发投入力量有限。2017年至2020年，NMPA每年接收新药注册申请超过7300个，以抗肿瘤、消化、内分泌等专业新药申请数量最多，针对口腔疾病相关药物极少[8-11]。备案制促使了口腔医疗资源释放，为新药的上市和研发提供了便利。但针对口腔疾病治疗的药物临床试验少，现有的口腔药物难以满足日益增长的口腔疾病治疗和保健的需求。医药企业应结合口腔疾病诊疗的特点，积极研发口腔适宜剂型的治疗药物。如市场缺乏治疗口腔黏膜病的药物碳酸氢钠溶液、口腔局部用制霉菌素、口腔含金霉素等剂型的研发[3]。在临床诊疗过程中，各医疗机构院内制剂显示出较好的疗效，得到了患者的一致好评，但院内制剂仅限于机构内使用。建议医疗机构可与医药企业协作，进行院内制剂成果转化，开展药物临床试验，使更多的患者获益。针对机构数量差异较大，区域分布极其不均衡，临床试验资源集中等问题，建议参照国家医学中心和国家区域性医疗中心设置模式，由试验技术成熟的顶级口腔专科医疗机构牵头建设区域性口腔药物临床试验平台，优化优质医疗资源，提升区域临床试验能力，面向区域内的医疗机构口腔专业提供开放式的服务。包括口腔专业机构建设帮带、临床试验人员培训、项目推广、区域性口腔专业临床试验伦理审查、口腔药物试验项目质量监管等。同时，可借助药物临床试验平台开展口腔保健、口腔卫生、口腔疾病预防宣传，推进临床路径实施，为《健康口腔行动方案（2019-2025年）》助力，加快中西部口腔医学及药物临床试验的发展。医药企业新药研发耗资巨大，临床试验是研发过程的关键环节，企业在选择机构时，会多方面评估机构是否有能力承担临床试验。加强机构自身能力建设，提高研究者专业水平，确保临床试验的质量仍是目前口腔专科医疗机构需要面临和解决的问题。医疗机构应积极承接医疗器械临床试验，开展临床试验相关培训，锻炼临床研究者团队，提升临床试验质量是加强自身建设的重要措施。2017年11月15日发布的《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法的公告》[12]明确了医疗器械临床试验PI应当具有高级职称，其中开展创新医疗器械产品或需进行临床试验审批的第三类医疗器械产品临床试验的PI应参加过3个以上医疗器械或药物临床试验。相比药物临床试验对PI参加过3个以上药物临床试验的要求，医疗器械临床试验对PI要求相对较低，具备高级职称，在医疗器械临床试验机构备案管理信息系统进行备案后，即可开展除创新医疗器械产品或需进行临床试验审批的第三类外的医疗器械临床试验，如种植体、骨粉等。医疗器械临床试验的开展，对于药物临床试验质量体系建设、研究者职责落实、医疗器械管理、受试者管理、文件资料管理、试验风险评估等进行运行效果检验。同时，研究者可积极参与承接Ⅳ期药物临床试验，或以进修等方式参与其他医院的药物临床试验（承担非医学判断工作），积累药物临床试验项目经验，为药物临床试验的开展做好充分的准备。综上，随着备案制的落地，相信今后会有更多的口腔医疗机构参与到临床试验中。面对口腔专业药物临床试验少、医疗器械多、研究者医教研任务繁重的特点，除向肿瘤、消化等优势专业，优秀机构学习先进经验外，加强口腔专业内部交流是一个很好的方式。各口腔医疗机构，应利用自身优势学科，构建口腔新药、医疗器械、材料等研究转化平台，重视口腔药物新制剂的研发，促进各口腔医疗机构效果显著的院内制剂转化，推动口腔医学的发展，为我国口腔医疗卫生事业做出贡献。参考文献详见《中国新药与临床杂志》, 2023年10月，第42卷第10期学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读