《自然》关注：破解老年人肺癌风险下降之谜！斯坦福/MSKCC团队发现，衰老组织存在独特抑癌机制丨科学大发现

2024-07-05

基因疗法临床研究

*仅供医学专业人士阅读参考本质上来说，癌症是由DNA突变积累所导致的，因此癌症与年龄密切相关。理论上来说，随着年龄增长，积累的基因突变更多，癌症发生的风险就更高。与这个观点相印证的是，大多数癌症的确发生在60岁以上的老年人当中；但与之不符的是，当年龄进一步增加，高龄者的癌症发病率反而会下降。有研究认为，大多数实体瘤的发病率在75-85岁后会降低。这是为啥？长寿还有这效果？近期，《自然》杂志发表评论文章，讨论了两篇发表在预印本杂志bioRxiv上的论文。一篇论文发现，在衰老小鼠中，抑癌基因失活带来的影响会减弱，如PI3K/AKT通路的负调节因子PTEN。另外一项研究则发现，衰老会增加小鼠和人类肺部NUPR1蛋白，这种蛋白会影响细胞铁代谢，导致癌细胞陷入缺铁状态、失去干性，无法快速生长。看来，衰老给组织带来的负面影响，对癌细胞也是生效的，可以说是祸福相生了。论文题图确实，随着年龄的增长，组织环境也在变化。比如说，衰老的肺部可能具有更多的疤痕组织、再生能力也较差，这对于癌细胞的生长来说还真谈不上理想的环境。为了了解衰老对癌症发展的影响，斯坦福团队开展了实验。研究者们利用Cre系统，在4-6月龄年轻小鼠和20-21月龄年老小鼠中激活KRAS突变。神奇的是，15周后，研究者观察到，年轻小鼠中肿瘤生长速度远远超过年老小鼠，肿瘤负荷高达三倍。年轻小鼠比年老小鼠肿瘤生长更快为了找出背后的原因，研究者利用CRISPR系统对小鼠中25个已知或推测的抑癌基因以此敲除并观察变化。抑癌基因敲除后，显然，小鼠的肿瘤生长会更加快速，但在年轻小鼠中肿瘤生长速度更快。例如，抑制PTEN使年轻小鼠和年老小鼠都发展出肺癌，但年轻小鼠中的肿瘤负荷约为年老小鼠的2.5倍。单细胞RNA测序结果显示，癌细胞中也存在诸多衰老相关的基因表达改变，说明年龄同样会成为癌细胞转化的干扰项。另一篇来自MSKCC的研究，则更具体地寻找到了一个衰老限制肿瘤发生的中介，NUPR1。NUPR1是一种核蛋白转录调控因子，参与铁稳态调控和DNA修复、内质网应激、氧化应激等其他细胞过程。研究者发现，在衰老的荷瘤小鼠中，能观察到铁稳态相关基因的一致性改变，其中表达变化最大的就是NUPR1。此外，在多种其他癌症中也观察到了NUPR1表达的升高，NUPR1还可以有作为抗癌靶点的潜力。实验中，研究者发现，NUPR1表达的增加导致了衰老细胞中的功能性铁缺乏，并造成了细胞干性的丢失，抑制了肿瘤的生长。使NUPR1基因失活，则会令衰老小鼠的肿瘤易感性升高到年轻小鼠的水平。对人类组织的分析显示，70以上人群相较50岁以下人群，肺组织含有更高水平的NUPR1，意味着这条通路可能是保守的。高龄人群中NUPR1水平更高在《自然》的评论文章中，有研究者指出，高龄老人癌症发病率下降可能是一种统计学上的偏倚。根据一份尸检统计数据，虽然癌症登记数据显示，65-84岁癌症高峰期后发病率有所下降，但从尸检结果看，在高龄老人中癌症发病仍然是持续增加的，意味着高龄者缺乏相关的诊断可能才是真正的原因。不过研究者也补充道，肺癌的确有其特殊性，将尸检数据考虑在内它仍表现出高峰期后的发病率下滑。或许本研究的结论无法普遍推广到其他癌种。参考资料： [1]Shuldiner, E. G. et al. Preprint at bioRxiv https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1101/2024.05.28.596319 (2024). [2]Zhuang, X. et al. Preprint at bioRxiv https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1101/2024.06.23.600305 (2024). [3]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41586-024-02107-z 本文作者丨代丝雨