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治疗
阿尔茨海默病
、
肥胖
、
胰腺癌
... 的40个新靶点
2023-04-07
·
药明康德
临床1期
▎
药明康德
内容团队编辑
PD-1/L1
靶点在新药研发上取得了空前的成功,相关的研究不仅斩获了诺贝尔生理学或医学奖,也使得
肿瘤
的治疗方式发生根本性的改变,而这一切正是靶点发现的结果。创新、有效靶点的开发是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。
药明康德
内容团队根据疾病类别,整理了今年第一季度发布于国际知名科学期刊上的40项潜在新药靶点,供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅,仅针对潜在靶点中的其中数项进行介绍。
药明康德
内容团队整理靶点:
RBFOX2
、MPRIP疾病:
胰腺癌(PDAC)
期刊 / PMID:《自然》/ 36949200发现:
PDAC
极具侵略性且转移性强,对于造成
PDAC
转移的驱动基因突变目前仍是未知。在此研究中,研究人员分析了大量原发性和转移性PDAC肿瘤的RNA剪接数据,以识别与
PDAC
进展相关的差异性剪接事件,并发现与RBFOX2基序高度相似的富集。实验显示,在患者来源的异种移植(PDX)转移性
PDAC
细胞系中过表达
RBFOX2
会显著降低这些细胞的体外和体内转移能力,而在
原发性胰腺肿瘤
细胞系中
RBFOX2
的耗竭则增加了这些细胞的转移潜力。这些发现显示
RBFOX2
可能具潜在抑制
PDAC
转移的作用。RNA测序和剪接分析发现,
RBFOX2
剪接的靶向基因富集于
RHO GTPase
途径,显示
RBFOX2
剪接活性在细胞骨架的组织和成纤维连接的形成中发挥作用。其中
RBFOX2
调控的肌球蛋白磷酸酶RHO相互作用蛋白(MPRIP)剪接,被证实与
PDAC
的转移、细胞骨架组织的改变和成纤维连接的诱导相关联。因此通过对RBFOX2选择性剪接事件(例如MPRIP)的精确调节,可能作为
PDAC
的潜在治疗方式。▲
RBFOX2
对MPRIP剪接的调节影响
胰腺肿瘤
细胞的转移能力(图片来源:参考资料[1])靶点:
MEN1
突变(M327、G331、T349、S160)疾病:
Menin
抑制剂耐药性期刊 / PMID:《自然》/ 36922589发现:染色质结合蛋白是造血系统细胞状态的重要调节因子。
急性白血病
是由KMT2A蛋白的重排(KMT2Ar)或核仁蛋白酸核糖体磷酸酰化酶基因(NPM1)的突变所驱动,而这两种变异所导致的异常基因表达则依赖于由
MEN1
基因编码的
menin
蛋白维持。
Menin
抑制剂revumenib能够破坏
menin
与其配体
MLL1
之间的相互作用,在一项临床1期试验中显示,带有
KMT2Ar或NPM1突变的白血病
NPM1
突变的白血病患者会对
revumenib
产生应答。通过对
menin
抑制后产生耐药的患者样本进行分析后发现位于revumenib-
menin
界面的
MEN1
基因体细胞突变(M327,G331,T349和S160)。患者的遗传数据、无偏倚碱基编辑器筛选以及在PDX小鼠模型的实验结果皆显示这些突变是一种保守的耐药机制。这些突变体能够在不影响
menin
与天然配体
MLL1
相互作用的情形下,干扰
revumenib
与
menin
蛋白的结合。这些实验结果显示,针对这些突变体的药物可能是预防或治疗revumenib耐药性的靶点。▲
MEN1
突变增加癌细胞对
revumenib
的耐药性(图片来源:参考资料[2])靶点:
Smyd3
疾病:
阿尔茨海默病(AD)
期刊 / PMID:Nature Communications/ 36609445发现:许多机制被认为与
阿尔茨海默病(AD)
有关,包括转录失调、蛋白质修饰异常和突触功能障碍,但这些机制相互如何联系而引发
AD
中的认知缺陷尚不清楚。此论文发现组蛋白甲基转移酶
Smyd3
,在
AD
患者和P301S Tau小鼠(一种tau病理模型)的前额叶皮质(PFC)中显著升高。
Smyd3
的功能为催化组蛋白H3的赖氨酸4三甲基化(H3K4me3)以激活基因转录。研究人员发现短期使用
Smyd3
抑制剂BCI-121,能够改善P301S Tau小鼠的认知行为缺陷,并恢复PFC锥体神经元中突触NMDAR的功能和表达。此外,科学家还发现编码E3泛素连接酶以控制NMDAR亚单位降解的Fbxo2蛋白是
Smyd3
的下游靶标。在PFC中,
Fbxo2
敲除会导致P301S Tau小鼠NMDAR功能和认知行为的恢复。这些数据显示靶向
Smyd3
可能是潜在治疗
AD
的靶点。▲AD中
Smyd3
升高导致
Fbxo2
上调,进而导致NMDAR降解与功能减弱,引起
认知障碍
(图片来源:参考资料[3])靶点:GSDME疾病:
动脉粥样硬化
期刊 / PMID:Nature Communications/ 36807553发现:细胞焦亡(pyroptosis)的发生可能加重
炎症
的恶化。为了检视成孔蛋白gasdermin E(GSDME)介导的细胞焦亡是否加剧动脉粥样硬化进程,研究人员制造了ApoE和GSDME双基因缺陷小鼠,并发现相较于对照小鼠,GSDME-/-/ApoE-/-小鼠在高脂饮食刺激下显示出较少动脉粥样硬化病变的面积和
炎症
反应。单细胞转录组分析发现
GSDME
主要表达于巨噬细胞。在体外实验中,氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)可刺激巨噬细胞中
GSDME
的表达和细胞焦亡增加。机制上,在巨噬细胞删除
GSDME
抑制了ox-LDL诱导的
炎症
和巨噬细胞发生细胞焦亡。此外,
信号转导和转录激活因子3(STAT3)
直接与
GSDME
表达呈正相关,且正调控
GSDME
的表达。此研究显示
GSDME
在
动脉粥样硬化
发展中所参与的转录机制,靶向
GSDME
可能是抑制
动脉粥样硬化
进程的潜在疗法。▲
GSDME
缺乏降低
动脉粥样硬化
病变面积和大小(图片来源:参考资料[4])靶点:
DDX5
疾病:
肠道炎症
疾病期刊 / PMID:Science Advances/ 36724232发现:表达视黄醇相关孤儿受体(RAR)γt(RORγt)的调节性T细胞(
RORγt
+ Treg)在防止T细胞过度激活和维持组织稳态方面发挥重要作用,这部分是通过其所分泌的抗炎细胞因子白介素-10(
IL-10)
所达成。研究人员发现
缺氧诱导因子1α(HIF1α)
是
RORγt
+ Treg细胞内的主要转录因子。RNA结合蛋白DEAD盒螺旋酶5(DDX5)则主要对此抗炎途径进行负调节。作为转录共抑制剂,
DDX5
限制了
RORγt
+ Treg细胞中HIF1α及其下游靶基因
IL-10
的表达。T细胞特异性的
Ddx5
基因敲除(
DDX5
ΔT)小鼠具有增强的
RORγt
+ Treg活性,并且对
肠炎
具有更好的保护作用。而遗传性消除或通过药物抑制HIF1α则恢复DDX5ΔT小鼠罹患
炎症肠病
的倾向。值得一提的是,科学家证实
DDX5
-HIF1α-IL-10通路在小鼠和人类当中是一致的,显示
DDX5
为肠道炎症性疾病的潜在治疗靶点。▲T细胞中的
DDX5
促进
肠道炎症
(图片来源:参考资料[5])靶点:
NTRK3
-
NT3
通路疾病:
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
期刊 / PMID:Science Translational Medicine/ 36599008发现:由肝星状细胞(HSC)活化驱动的
晚期肝纤维化
是预测
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
患者死亡的强烈预测因子。然而,至今尚无获批的抗
纤维化
疗法。为了识别抗纤维化药物靶点,通过单细胞核RNA测序(single-nucleus RNAseq)和组织清除技术,研究人员在
NASH
小鼠模型中整合了伴随HSC活化的渐进性转录组和形态学反应。研究人员在
晚期纤维化
中发现一个由68种受体-配体相互作用构成的自分泌HSC信号通路,此通路在小鼠和人类
NASH
中具保守性。当以药物抑制
神经营养因子受体酪氨酸激酶3(NTRK3)
-
神经营养因子3(NT3)
自分泌相互作用时发现,人类体外HSC的活化受抑制,并逆转晚期NASH小鼠的
纤维化
。这些数据显示,阶段特定性的治疗可能加强
晚期肝纤维化
患者的抗
纤维化
治疗,且抑制
NTRK3
-
NT3
通路为潜在抗
NASH
纤维化靶点。▲论文登上当期Science Translational Medicine杂志封面(图片来源:参考资料[6])靶点:
TRPM7
疾病:
肥胖
期刊 / PMID:Nature Communications/ 36717580发现:白色脂肪组织中的
慢性炎症
是联结
肥胖
以及与之相关
代谢综合症
的关键。瞬时受体电位离子通道
TRPM7
已知与
炎症
有关,但
TRPM7
在
肥胖
患者的脂肪细胞表型和功能中的作用仍是未知。研究人员发现,脂肪细胞内
TRPM7
的激活在促炎性反应中发挥了重要作用。在高脂饮食喂养的成年雄性小鼠身上,脂肪细胞
TRPM7
的缺乏减缓小鼠的促炎性表型、改善其葡萄糖稳态,并抑制体重增加。机制上,
TRPM7
的促炎作用取决于钙离子信号。通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKⅡ)和
肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)
的共同调节,
TRPM7
所引发的钙离子内流能够增强转化生长因子-β活化激酶1(TAK1)的活化,从而导致核因子
κB(NF-κB)
信号的增强。重要的是,
TRPM7
抑制剂的使用可保护
肥胖
小鼠免受
肥胖
和
胰岛素抵抗
的影响。这些实验结果显示,
TRPM7
是调节
肥胖
中脂肪组织炎症发展的因素,且能够调节胰岛素敏感性,是治疗
肥胖
患者的潜在靶点。▲脂肪细胞
TRPM7
的缺乏降低高脂饮食诱导的
肥胖
(图片来源:参考资料[7])限于篇幅,仅针对潜在靶点中的其中数项进行介绍。期待这些创新研究能够带来真正的临床医学转化,造福不同疾病的患者。
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统计于2023年1月至3月底,发布于《自然》、《科学》、《细胞》、Cancer Cell、Nature Cancer、Nature Communications、Science Translational Medicine、
Science Advances
等众知名期刊,具有哺乳动物实验支持,具研究新颖性,且尚未进入临床2期(或以上)试验的创新靶点。若不符合筛选标准的潜在靶点则未纳入统计之中。参考资料:[1] Jbara, Amina et al. “RBFOX2 modulates a metastatic signature of alternative splicing in pancreatic cancer.” Nature, 10.1038/s41586-023-05820-3. 22 Mar. 2023, doi:10.1038/s41586-023-05820-3[2] Perner, Florian et al. “MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition.” Nature vol. 615,7954 (2023): 913-919. doi:10.1038/s41586-023-05755-9[3] Williams, Jamal B et al. “Inhibition of histone methyltransferase Smyd3 rescues NMDAR and cognitive deficits in a tauopathy mouse model.” Nature communications vol. 14,1 91. 6 Jan. 2023, doi:10.1038/s41467-022-35749-6[4] Wei, Yuanyuan et al. “GSDME-mediated pyroptosis promotes the progression and associated inflammation of atherosclerosis.” Nature communications vol. 14,1 929. 18 Feb. 2023, doi:10.1038/s41467-023-36614-w[5] Ma, Shengyun et al. “RNA binding protein DDX5 restricts RORγt+ Treg suppressor function to promote intestine inflammation.” Science advances vol. 9,5 (2023): eadd6165. doi:10.1126/sciadv.add6165[6] SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE. Retrieved April 4, 2023 from https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/toc/stm/15/677[7] Zhong, Weiting et al. “Adipose-specific deletion of the cation channel TRPM7 inhibits TAK1 kinase-dependent inflammation and obesity in male mice.” Nature communications vol. 14,1 491. 30 Jan. 2023, doi:10.1038/s41467-023-36154-3免责声明:
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药明康德
立场,亦不代表
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机构
Wuxi PharmaTech (Cayman), Inc.
Scientific Advances, Inc.
适应症
阿尔茨海默症
肥胖
胰腺癌
[+14]
靶点
PDL1
RBFOX2
Rho GTP酶
[+17]
药物
Revumenib
Sodium borocaptate
标准版
¥
16800
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