DDX5

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： Aurora-A 激酶相互作用蛋白 1 （AURKAIP1） 已被证明通过作为 Aurora-A 激酶的负调节因子在癌症中发挥中介作用。然而，目前尚不清楚AURKAIP1本身是否会以及如何直接参与调节恶性肿瘤。 12月1日，中山大学研究人员联合湖南省常德市第一人民医院研究人员共同在期刊《Cell Death & Disease》上发表题为“AURKAIP1 actuates tumor progression through stabilizing DDX5 in triple negative breast cancer”的研究论文， 我们的研究主要揭示了AURKAIP1/DDX5/β-catenin 轴调节 TNBC 进展的分子机制，表明AURKAIP1可能作为治疗靶点以及预后的 TNBC 特异性生物标志物。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06115-1 研究背景 01 毫无疑问，乳腺癌仍然是全球女性肿瘤负担的主要原因。大约10%-20%缺乏雌激素受体、孕激素受体（progesterone receptor， PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2）的乳腺癌被归类为三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC），并且总是对TNBC患者构成治疗挑战。更不幸的是，TNBC表现出侵袭性的临床行为，这直接导致这部分乳腺癌患者的生存时间缩短。因此 ，仍然需要探索TNBC的潜在特异性靶点，作为未来治疗的基础。 AURKAIP1（Aurora-A激酶相互作用蛋白1）是一种Aurora-A激酶相互作用蛋白，涉及Aurora-A的两种降解途径，包括蛋白酶体依赖性途径和Ub非依赖性途径。AURKAIP1的异位表达导致Aurora-A蛋白水平下调，因此，AURKAIP1可被视为涉及Aurora-A通路的癌症抑制因子。有趣的是，在乳腺癌、胰腺癌和膀胱癌的几种类型的人类癌细胞中，也观察到Aurora激酶的AURKAIP1表达升高。除了这些相互矛盾的发现之外，一个更令人惊讶的发现是，过表达AURKAIP1的细胞仍然可以存活和增殖，即使AURKAIP1负调控的Aurora-A激酶在肿瘤发生中起着重要作用。 阐明AURKAIP1在人类癌症中的确切作用和具体机制将充满意义。 研究进展 02 通过qRT-PCR和蛋白质印迹法，我们测定了不同细胞系中AURKAIP1的mRNA和蛋白水平，这表明与正常乳腺细胞系MCF 10A相比，TNBC细胞中的AURKAIP1表达显著更高（图2A）。为了确定AURKAIP1对TNBC的生物学效应，我们首先在MDA-MB-231和BT 549细胞系中敲低或过表达AURKAIP1（图2B）。CCK8增殖实验（图2D）和克隆形成实验（图2C）表明，基于siRNA的AURKAIP1敲低大大抑制了TNBC细胞的增殖能力，而过表达AURKAIP1则完全增强了TNBC细胞的增殖能力。重要的是，这些体外期望通过体内异种移植实验得到进一步证实（图2E）。然后，我们进行了transwell（图3A，B））和伤口愈合试验（图3C），以评估AURKAIP1是否影响了TNBC细胞迁移。结果表明，沉默AURKAIP1显著降低了细胞迁移能力，而过表达AURKAIP1则显示出相反的效果。综上所述，AURKAIP1失活损害了TNBC在体外和体内的细胞增殖和迁移。 AURKAIP1促进了三阴性乳腺癌（TNBC）的细胞增殖和迁移。 AURKAIP1对TNBC细胞迁移的贡献。 研究结论 03 总之，我们主要证明 AURKAIP1 上调并与 TNBC 的不良预后有关。AURKAIP1可直接与DDX5蛋白相互作用并稳定DDX5蛋白，提高其表达和β-连环蛋白活性。用siRNA治疗AURKAIP1可减缓肿瘤生长，这预示着AURKAIP1对TNBC的肿瘤发生和侵袭性至关重要。由于标本的局限性，AURKAIP1与DDX5或β-连环蛋白扩增水平的关联需要进一步研究，更多的TNBC病例需要进一步研究。既然AURKAIP1可以在TNBC中发挥不可忽视的作用，那么它的额外蛋白质伴侣和人类癌症的潜在机制值得深入研究。 参考资料： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41419-023-06115-1 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情

▎药明康德内容团队编辑PD-1/L1靶点在新药研发上取得了空前的成功，相关的研究不仅斩获了诺贝尔生理学或医学奖，也使得肿瘤的治疗方式发生根本性的改变，而这一切正是靶点发现的结果。创新、有效靶点的开发是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。药明康德内容团队根据疾病类别，整理了今年第一季度发布于国际知名科学期刊上的40项潜在新药靶点，供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅，仅针对潜在靶点中的其中数项进行介绍。药明康德内容团队整理靶点：RBFOX2、MPRIP疾病：胰腺癌（PDAC）期刊 / PMID：《自然》/ 36949200发现：PDAC极具侵略性且转移性强，对于造成PDAC转移的驱动基因突变目前仍是未知。在此研究中，研究人员分析了大量原发性和转移性PDAC肿瘤的RNA剪接数据，以识别与PDAC进展相关的差异性剪接事件，并发现与RBFOX2基序高度相似的富集。实验显示，在患者来源的异种移植（PDX）转移性PDAC细胞系中过表达RBFOX2会显著降低这些细胞的体外和体内转移能力，而在原发性胰腺肿瘤细胞系中RBFOX2的耗竭则增加了这些细胞的转移潜力。这些发现显示RBFOX2可能具潜在抑制PDAC转移的作用。RNA测序和剪接分析发现，RBFOX2剪接的靶向基因富集于RHO GTPase途径，显示RBFOX2剪接活性在细胞骨架的组织和成纤维连接的形成中发挥作用。其中RBFOX2调控的肌球蛋白磷酸酶RHO相互作用蛋白（MPRIP）剪接，被证实与PDAC的转移、细胞骨架组织的改变和成纤维连接的诱导相关联。因此通过对RBFOX2选择性剪接事件（例如MPRIP）的精确调节，可能作为PDAC的潜在治疗方式。▲RBFOX2对MPRIP剪接的调节影响胰腺肿瘤细胞的转移能力（图片来源：参考资料[1]）靶点：MEN1突变（M327、G331、T349、S160）疾病：Menin抑制剂耐药性期刊 / PMID：《自然》/ 36922589发现：染色质结合蛋白是造血系统细胞状态的重要调节因子。急性白血病是由KMT2A蛋白的重排（KMT2Ar）或核仁蛋白酸核糖体磷酸酰化酶基因（NPM1）的突变所驱动，而这两种变异所导致的异常基因表达则依赖于由MEN1基因编码的menin蛋白维持。Menin抑制剂revumenib能够破坏menin与其配体MLL1之间的相互作用，在一项临床1期试验中显示，带有KMT2Ar或NPM1突变的白血病患者会对revumenib产生应答。通过对menin抑制后产生耐药的患者样本进行分析后发现位于revumenib-menin界面的MEN1基因体细胞突变（M327，G331，T349和S160）。患者的遗传数据、无偏倚碱基编辑器筛选以及在PDX小鼠模型的实验结果皆显示这些突变是一种保守的耐药机制。这些突变体能够在不影响menin与天然配体MLL1相互作用的情形下，干扰revumenib与menin蛋白的结合。这些实验结果显示，针对这些突变体的药物可能是预防或治疗revumenib耐药性的靶点。▲MEN1突变增加癌细胞对revumenib的耐药性（图片来源：参考资料[2]）靶点：Smyd3疾病：阿尔茨海默病（AD）期刊 / PMID：Nature Communications/ 36609445发现：许多机制被认为与阿尔茨海默病（AD）有关，包括转录失调、蛋白质修饰异常和突触功能障碍，但这些机制相互如何联系而引发AD中的认知缺陷尚不清楚。此论文发现组蛋白甲基转移酶Smyd3，在AD患者和P301S Tau小鼠（一种tau病理模型）的前额叶皮质（PFC）中显著升高。Smyd3的功能为催化组蛋白H3的赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）以激活基因转录。研究人员发现短期使用Smyd3抑制剂BCI-121，能够改善P301S Tau小鼠的认知行为缺陷，并恢复PFC锥体神经元中突触NMDAR的功能和表达。此外，科学家还发现编码E3泛素连接酶以控制NMDAR亚单位降解的Fbxo2蛋白是Smyd3的下游靶标。在PFC中，Fbxo2敲除会导致P301S Tau小鼠NMDAR功能和认知行为的恢复。这些数据显示靶向Smyd3可能是潜在治疗AD的靶点。▲AD中Smyd3升高导致Fbxo2上调，进而导致NMDAR降解与功能减弱，引起认知障碍（图片来源：参考资料[3]）靶点：GSDME疾病：动脉粥样硬化期刊 / PMID：Nature Communications/ 36807553发现：细胞焦亡（pyroptosis）的发生可能加重炎症的恶化。为了检视成孔蛋白gasdermin E（GSDME）介导的细胞焦亡是否加剧动脉粥样硬化进程，研究人员制造了ApoE和GSDME双基因缺陷小鼠，并发现相较于对照小鼠，GSDME-/-/ApoE-/-小鼠在高脂饮食刺激下显示出较少动脉粥样硬化病变的面积和炎症反应。单细胞转录组分析发现GSDME主要表达于巨噬细胞。在体外实验中，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）可刺激巨噬细胞中GSDME的表达和细胞焦亡增加。机制上，在巨噬细胞删除GSDME抑制了ox-LDL诱导的炎症和巨噬细胞发生细胞焦亡。此外，信号转导和转录激活因子3（STAT3）直接与GSDME表达呈正相关，且正调控GSDME的表达。此研究显示GSDME在动脉粥样硬化发展中所参与的转录机制，靶向GSDME可能是抑制动脉粥样硬化进程的潜在疗法。▲GSDME缺乏降低动脉粥样硬化病变面积和大小（图片来源：参考资料[4]）靶点：DDX5疾病：肠道炎症疾病期刊 / PMID：Science Advances/ 36724232发现：表达视黄醇相关孤儿受体（RAR）γt（RORγt）的调节性T细胞（RORγt+ Treg）在防止T细胞过度激活和维持组织稳态方面发挥重要作用，这部分是通过其所分泌的抗炎细胞因子白介素-10（IL-10）所达成。研究人员发现缺氧诱导因子1α（HIF1α）是RORγt+ Treg细胞内的主要转录因子。RNA结合蛋白DEAD盒螺旋酶5（DDX5）则主要对此抗炎途径进行负调节。作为转录共抑制剂，DDX5限制了RORγt+ Treg细胞中HIF1α及其下游靶基因IL-10的表达。T细胞特异性的Ddx5基因敲除（DDX5ΔT）小鼠具有增强的RORγt+ Treg活性，并且对肠炎具有更好的保护作用。而遗传性消除或通过药物抑制HIF1α则恢复DDX5ΔT小鼠罹患炎症肠病的倾向。值得一提的是，科学家证实DDX5-HIF1α-IL-10通路在小鼠和人类当中是一致的，显示DDX5为肠道炎症性疾病的潜在治疗靶点。▲T细胞中的DDX5促进肠道炎症（图片来源：参考资料[5]）靶点：NTRK3-NT3通路疾病：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）期刊 / PMID：Science Translational Medicine/ 36599008发现：由肝星状细胞（HSC）活化驱动的晚期肝纤维化是预测非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者死亡的强烈预测因子。然而，至今尚无获批的抗纤维化疗法。为了识别抗纤维化药物靶点，通过单细胞核RNA测序（single-nucleus RNAseq）和组织清除技术，研究人员在NASH小鼠模型中整合了伴随HSC活化的渐进性转录组和形态学反应。研究人员在晚期纤维化中发现一个由68种受体-配体相互作用构成的自分泌HSC信号通路，此通路在小鼠和人类NASH中具保守性。当以药物抑制神经营养因子受体酪氨酸激酶3（NTRK3）-神经营养因子3（NT3）自分泌相互作用时发现，人类体外HSC的活化受抑制，并逆转晚期NASH小鼠的纤维化。这些数据显示，阶段特定性的治疗可能加强晚期肝纤维化患者的抗纤维化治疗，且抑制NTRK3-NT3通路为潜在抗NASH纤维化靶点。▲论文登上当期Science Translational Medicine杂志封面（图片来源：参考资料[6]）靶点：TRPM7疾病：肥胖期刊 / PMID：Nature Communications/ 36717580发现：白色脂肪组织中的慢性炎症是联结肥胖以及与之相关代谢综合症的关键。瞬时受体电位离子通道TRPM7已知与炎症有关，但TRPM7在肥胖患者的脂肪细胞表型和功能中的作用仍是未知。研究人员发现，脂肪细胞内TRPM7的激活在促炎性反应中发挥了重要作用。在高脂饮食喂养的成年雄性小鼠身上，脂肪细胞TRPM7的缺乏减缓小鼠的促炎性表型、改善其葡萄糖稳态，并抑制体重增加。机制上，TRPM7的促炎作用取决于钙离子信号。通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKⅡ）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）的共同调节，TRPM7所引发的钙离子内流能够增强转化生长因子-β活化激酶1（TAK1）的活化，从而导致核因子κB（NF-κB）信号的增强。重要的是，TRPM7抑制剂的使用可保护肥胖小鼠免受肥胖和胰岛素抵抗的影响。这些实验结果显示，TRPM7是调节肥胖中脂肪组织炎症发展的因素，且能够调节胰岛素敏感性，是治疗肥胖患者的潜在靶点。▲脂肪细胞TRPM7的缺乏降低高脂饮食诱导的肥胖（图片来源：参考资料[7]）限于篇幅，仅针对潜在靶点中的其中数项进行介绍。期待这些创新研究能够带来真正的临床医学转化，造福不同疾病的患者。参考资料：（可上下滑动查看） [1] Jbara, Amina et al. “RBFOX2 modulates a metastatic signature of alternative splicing in pancreatic cancer.” Nature, 10.1038/s41586-023-05820-3. 22 Mar. 2023, doi:10.1038/s41586-023-05820-3[2] Perner, Florian et al. “MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition.” Nature vol. 615,7954 (2023): 913-919. doi:10.1038/s41586-023-05755-9[3] Williams, Jamal B et al. “Inhibition of histone methyltransferase Smyd3 rescues NMDAR and cognitive deficits in a tauopathy mouse model.” Nature communications vol. 14,1 91. 6 Jan. 2023, doi:10.1038/s41467-022-35749-6[4] Wei, Yuanyuan et al. “GSDME-mediated pyroptosis promotes the progression and associated inflammation of atherosclerosis.” Nature communications vol. 14,1 929. 18 Feb. 2023, doi:10.1038/s41467-023-36614-w[5] Ma, Shengyun et al. “RNA binding protein DDX5 restricts RORγt+ Treg suppressor function to promote intestine inflammation.” Science advances vol. 9,5 (2023): eadd6165. doi:10.1126/sciadv.add6165[6] SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE. Retrieved April 4, 2023 from https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/toc/stm/15/677[7] Zhong, Weiting et al. “Adipose-specific deletion of the cation channel TRPM7 inhibits TAK1 kinase-dependent inflammation and obesity in male mice.” Nature communications vol. 14,1 491. 30 Jan. 2023, doi:10.1038/s41467-023-36154-3本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队编辑PD-1/L1靶点在新药研发上取得了空前的成功，相关的研究不仅斩获了诺贝尔生理学或医学奖，也使得肿瘤的治疗方式发生根本性的改变，而这一切正是靶点发现的结果。创新、有效靶点的开发是驱动疾病疗法产生根本性突破的源头。药明康德内容团队根据疾病类别，整理了今年第一季度发布于国际知名科学期刊上的40项潜在新药靶点，供生物医学产业作为创新研发的参考。限于篇幅，仅针对潜在靶点中的其中数项进行介绍。药明康德内容团队整理靶点：RBFOX2、MPRIP疾病：胰腺癌（PDAC）期刊 / PMID：《自然》/ 36949200发现：PDAC极具侵略性且转移性强，对于造成PDAC转移的驱动基因突变目前仍是未知。在此研究中，研究人员分析了大量原发性和转移性PDAC肿瘤的RNA剪接数据，以识别与PDAC进展相关的差异性剪接事件，并发现与RBFOX2基序高度相似的富集。实验显示，在患者来源的异种移植（PDX）转移性PDAC细胞系中过表达RBFOX2会显著降低这些细胞的体外和体内转移能力，而在原发性胰腺肿瘤细胞系中RBFOX2的耗竭则增加了这些细胞的转移潜力。这些发现显示RBFOX2可能具潜在抑制PDAC转移的作用。RNA测序和剪接分析发现，RBFOX2剪接的靶向基因富集于RHO GTPase途径，显示RBFOX2剪接活性在细胞骨架的组织和成纤维连接的形成中发挥作用。其中RBFOX2调控的肌球蛋白磷酸酶RHO相互作用蛋白（MPRIP）剪接，被证实与PDAC的转移、细胞骨架组织的改变和成纤维连接的诱导相关联。因此通过对RBFOX2选择性剪接事件（例如MPRIP）的精确调节，可能作为PDAC的潜在治疗方式。▲RBFOX2对MPRIP剪接的调节影响胰腺肿瘤细胞的转移能力（图片来源：参考资料[1]）靶点：MEN1突变（M327、G331、T349、S160）疾病：Menin抑制剂耐药性期刊 / PMID：《自然》/ 36922589发现：染色质结合蛋白是造血系统细胞状态的重要调节因子。急性白血病是由KMT2A蛋白的重排（KMT2Ar）或核仁蛋白酸核糖体磷酸酰化酶基因（NPM1）的突变所驱动，而这两种变异所导致的异常基因表达则依赖于由MEN1基因编码的menin蛋白维持。Menin抑制剂revumenib能够破坏menin与其配体MLL1之间的相互作用，在一项临床1期试验中显示，带有KMT2Ar或NPM1突变的白血病患者会对revumenib产生应答。通过对menin抑制后产生耐药的患者样本进行分析后发现位于revumenib-menin界面的MEN1基因体细胞突变（M327，G331，T349和S160）。患者的遗传数据、无偏倚碱基编辑器筛选以及在PDX小鼠模型的实验结果皆显示这些突变是一种保守的耐药机制。这些突变体能够在不影响menin与天然配体MLL1相互作用的情形下，干扰revumenib与menin蛋白的结合。这些实验结果显示，针对这些突变体的药物可能是预防或治疗revumenib耐药性的靶点。▲MEN1突变增加癌细胞对revumenib的耐药性（图片来源：参考资料[2]）靶点：Smyd3疾病：阿尔茨海默病（AD）期刊 / PMID：Nature Communications/ 36609445发现：许多机制被认为与阿尔茨海默病（AD）有关，包括转录失调、蛋白质修饰异常和突触功能障碍，但这些机制相互如何联系而引发AD中的认知缺陷尚不清楚。此论文发现组蛋白甲基转移酶Smyd3，在AD患者和P301S Tau小鼠（一种tau病理模型）的前额叶皮质（PFC）中显著升高。Smyd3的功能为催化组蛋白H3的赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）以激活基因转录。研究人员发现短期使用Smyd3抑制剂BCI-121，能够改善P301S Tau小鼠的认知行为缺陷，并恢复PFC锥体神经元中突触NMDAR的功能和表达。此外，科学家还发现编码E3泛素连接酶以控制NMDAR亚单位降解的Fbxo2蛋白是Smyd3的下游靶标。在PFC中，Fbxo2敲除会导致P301S Tau小鼠NMDAR功能和认知行为的恢复。这些数据显示靶向Smyd3可能是潜在治疗AD的靶点。▲AD中Smyd3升高导致Fbxo2上调，进而导致NMDAR降解与功能减弱，引起认知障碍（图片来源：参考资料[3]）靶点：GSDME疾病：动脉粥样硬化期刊 / PMID：Nature Communications/ 36807553发现：细胞焦亡（pyroptosis）的发生可能加重炎症的恶化。为了检视成孔蛋白gasdermin E（GSDME）介导的细胞焦亡是否加剧动脉粥样硬化进程，研究人员制造了ApoE和GSDME双基因缺陷小鼠，并发现相较于对照小鼠，GSDME-/-/ApoE-/-小鼠在高脂饮食刺激下显示出较少动脉粥样硬化病变的面积和炎症反应。单细胞转录组分析发现GSDME主要表达于巨噬细胞。在体外实验中，氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）可刺激巨噬细胞中GSDME的表达和细胞焦亡增加。机制上，在巨噬细胞删除GSDME抑制了ox-LDL诱导的炎症和巨噬细胞发生细胞焦亡。此外，信号转导和转录激活因子3（STAT3）直接与GSDME表达呈正相关，且正调控GSDME的表达。此研究显示GSDME在动脉粥样硬化发展中所参与的转录机制，靶向GSDME可能是抑制动脉粥样硬化进程的潜在疗法。▲GSDME缺乏降低动脉粥样硬化病变面积和大小（图片来源：参考资料[4]）靶点：DDX5疾病：肠道炎症疾病期刊 / PMID：Science Advances/ 36724232发现：表达视黄醇相关孤儿受体（RAR）γt（RORγt）的调节性T细胞（RORγt+ Treg）在防止T细胞过度激活和维持组织稳态方面发挥重要作用，这部分是通过其所分泌的抗炎细胞因子白介素-10（IL-10）所达成。研究人员发现缺氧诱导因子1α（HIF1α）是RORγt+ Treg细胞内的主要转录因子。RNA结合蛋白DEAD盒螺旋酶5（DDX5）则主要对此抗炎途径进行负调节。作为转录共抑制剂，DDX5限制了RORγt+ Treg细胞中HIF1α及其下游靶基因IL-10的表达。T细胞特异性的Ddx5基因敲除（DDX5ΔT）小鼠具有增强的RORγt+ Treg活性，并且对肠炎具有更好的保护作用。而遗传性消除或通过药物抑制HIF1α则恢复DDX5ΔT小鼠罹患炎症肠病的倾向。值得一提的是，科学家证实DDX5-HIF1α-IL-10通路在小鼠和人类当中是一致的，显示DDX5为肠道炎症性疾病的潜在治疗靶点。▲T细胞中的DDX5促进肠道炎症（图片来源：参考资料[5]）靶点：NTRK3-NT3通路疾病：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）期刊 / PMID：Science Translational Medicine/ 36599008发现：由肝星状细胞（HSC）活化驱动的晚期肝纤维化是预测非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者死亡的强烈预测因子。然而，至今尚无获批的抗纤维化疗法。为了识别抗纤维化药物靶点，通过单细胞核RNA测序（single-nucleus RNAseq）和组织清除技术，研究人员在NASH小鼠模型中整合了伴随HSC活化的渐进性转录组和形态学反应。研究人员在晚期纤维化中发现一个由68种受体-配体相互作用构成的自分泌HSC信号通路，此通路在小鼠和人类NASH中具保守性。当以药物抑制神经营养因子受体酪氨酸激酶3（NTRK3）-神经营养因子3（NT3）自分泌相互作用时发现，人类体外HSC的活化受抑制，并逆转晚期NASH小鼠的纤维化。这些数据显示，阶段特定性的治疗可能加强晚期肝纤维化患者的抗纤维化治疗，且抑制NTRK3-NT3通路为潜在抗NASH纤维化靶点。▲论文登上当期Science Translational Medicine杂志封面（图片来源：参考资料[6]）靶点：TRPM7疾病：肥胖期刊 / PMID：Nature Communications/ 36717580发现：白色脂肪组织中的慢性炎症是联结肥胖以及与之相关代谢综合症的关键。瞬时受体电位离子通道TRPM7已知与炎症有关，但TRPM7在肥胖患者的脂肪细胞表型和功能中的作用仍是未知。研究人员发现，脂肪细胞内TRPM7的激活在促炎性反应中发挥了重要作用。在高脂饮食喂养的成年雄性小鼠身上，脂肪细胞TRPM7的缺乏减缓小鼠的促炎性表型、改善其葡萄糖稳态，并抑制体重增加。机制上，TRPM7的促炎作用取决于钙离子信号。通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKⅡ）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）的共同调节，TRPM7所引发的钙离子内流能够增强转化生长因子-β活化激酶1（TAK1）的活化，从而导致核因子κB（NF-κB）信号的增强。重要的是，TRPM7抑制剂的使用可保护肥胖小鼠免受肥胖和胰岛素抵抗的影响。这些实验结果显示，TRPM7是调节肥胖中脂肪组织炎症发展的因素，且能够调节胰岛素敏感性，是治疗肥胖患者的潜在靶点。▲脂肪细胞TRPM7的缺乏降低高脂饮食诱导的肥胖（图片来源：参考资料[7]）限于篇幅，仅针对潜在靶点中的其中数项进行介绍。期待这些创新研究能够带来真正的临床医学转化，造福不同疾病的患者。药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放*药明康德统计于2023年1月至3月底，发布于《自然》、《科学》、《细胞》、Cancer Cell、Nature Cancer、Nature Communications、Science Translational Medicine、Science Advances等众知名期刊，具有哺乳动物实验支持，具研究新颖性，且尚未进入临床2期（或以上）试验的创新靶点。若不符合筛选标准的潜在靶点则未纳入统计之中。‍参考资料：[1] Jbara, Amina et al. “RBFOX2 modulates a metastatic signature of alternative splicing in pancreatic cancer.” Nature, 10.1038/s41586-023-05820-3. 22 Mar. 2023, doi:10.1038/s41586-023-05820-3[2] Perner, Florian et al. “MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition.” Nature vol. 615,7954 (2023): 913-919. doi:10.1038/s41586-023-05755-9[3] Williams, Jamal B et al. “Inhibition of histone methyltransferase Smyd3 rescues NMDAR and cognitive deficits in a tauopathy mouse model.” Nature communications vol. 14,1 91. 6 Jan. 2023, doi:10.1038/s41467-022-35749-6[4] Wei, Yuanyuan et al. “GSDME-mediated pyroptosis promotes the progression and associated inflammation of atherosclerosis.” Nature communications vol. 14,1 929. 18 Feb. 2023, doi:10.1038/s41467-023-36614-w[5] Ma, Shengyun et al. “RNA binding protein DDX5 restricts RORγt+ Treg suppressor function to promote intestine inflammation.” Science advances vol. 9,5 (2023): eadd6165. doi:10.1126/sciadv.add6165[6] SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE. Retrieved April 4, 2023 from https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/toc/stm/15/677[7] Zhong, Weiting et al. “Adipose-specific deletion of the cation channel TRPM7 inhibits TAK1 kinase-dependent inflammation and obesity in male mice.” Nature communications vol. 14,1 491. 30 Jan. 2023, doi:10.1038/s41467-023-36154-3免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新