Siglecs ：Oncology 和Immunology领域的多维度玩家

2021-02-10

抗体免疫疗法抗体药物偶联物细胞疗法

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Siglecs是由大多数免疫细胞类型表达的受体家族。Siglec配体由蛋白质和脂质组成，上面装饰着含有唾液酸的多糖。由于与免疫球蛋白超家族同源，Siglecs被认为是I型凝集素。在结构上，它们包括一个氨基末端的V-set结构域，它与唾液酸化的多糖结合，然后是几个免疫球蛋白样结构域，一个跨膜结构域，最后是一个羧基末端的细胞质尾巴，带有激活或抑制信号的基序。广义上，Siglecs可分为两个家族（图1）：保守的Siglecs，包括唾液粘附素(Siglec-1)、CD22(Siglec-2)、髓鞘相关糖蛋白(MAG；Siglec-4)和Siglec-15；其余与CD33相关的Siglecs(CD33r)在不同物种之间差异很大。最近的大量数据表明Siglecs家族与癌症和炎症疾病有关，这使得 Siglecs 中成为目前最活跃的研究领域之一。

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来源: 生物制药小编

图1. Siglecs家族

1.作为细胞标记物参与的肿瘤靶向治疗：Siglec-2， Siglec-3

唾液粘附素(Siglec-1)被认为是巨噬细胞与骨髓黏附的重要介质；CD22被确认为B细胞标记物和细胞间相互作用的参与者；CD33(Siglec-3)被认为是一种髓系标记物；MAG被认为是一种少突胶质细胞标记物。Siglecs的表达模式已经使针对特定细胞群体的治疗成为可能(图2)。例如，抗体-药物结合物getuzumab ozogamicin(Mylotarg)由抗CD33的单抗与强力DNA损伤剂Calicheamicin偶联，在 2002年被批准用于治疗急性髓样白血病( AML) 临床治疗，其他抗CD33的ADC，如SGN33A和IMGN779 也在进行积极的研究中。B细胞白血病和淋巴瘤上的CD22是几种抗癌药物的靶点，如inotuzumab ozogamicin(Besponsa)和pinatuzumab vedotin。针对CD22和CD33的抗体也被用来制造双特异性抗体和CAR-T细胞。

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图2. Siglec靶向治疗的模式

2.作为免检检查点的肿瘤免疫治疗：Siglec-9，Siglec-10，Siglec-15

Siglecs与已知晓的检查点蛋白(如PD1、CTLA4)一样，是癌症免疫治疗的潜在靶点。最近的证据表明，T细胞确实表达Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9和Siglec-10，并且在某些情况下T细胞受到Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9和Siglec-10的负调控。

2018年在J. Clin. Invest.上发表的一篇“Self-associated molecular patterns mediate cancer immune evasion by engaging Siglecs on T cells”研究报道了一种新的免疫检查点Siglec-9（图3），研究发现肿瘤浸润性淋巴细胞表达Siglec-9，对缺乏唾液酸(gne-null)的MC38细胞或在使用Siglec-9抗体治疗后显示出高效的抗肿瘤作用。目前该靶点在研的公司是InnatePharma。

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图3. Siglec-9的体内作用机制

Siglec-10以前被认为是B细胞稳态的促进器。2019年在Nature上发表了一篇题为“CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy”的研究报道了Siglec-10可以作为巨噬细胞介导的吞噬功能的负性调节因子并随后引起了广泛的研究。Siglec-10通过与其在乳腺和卵巢癌细胞上的配体CD24结合，并与Sirpa-CD47轴平行发挥作用。该研究开发的CD24抗体可增强CD24阳性肿瘤细胞的吞噬功能，并可开发成一种新的癌症免疫疗法（图4）。

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图4. CD24抗体促进人类癌细胞的吞噬清除

关于Siglecs在癌症中的作用假说一段时间一度被认为是携带Siglecs的免疫细胞在与靶细胞上的唾液酸配体结合时活性受到抑制。而Siglec-15的发现则颠覆了这一命题。2019年由陈列平小组在Nature medicine上发表了一篇题为“Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy”的研究论文。研究发现Siglec-15存在于肿瘤浸润的TAM和肿瘤细胞上。在人类癌症中，Siglec-15含量丰富，并且与PDL1的表达相互排斥。小鼠模型显示，高Siglec-15水平增加肿瘤生长，T细胞浸润减少。使用Siglec-15抗体可成功阻断Siglec-15的免疫抑制作用，并提高了体内抗肿瘤免疫反应（图5）。目前由陈列平领导的Siglec-15抗体NC318临床试验正在进行中，虽然一波三折，但我们有理由期待它的后续临床进展。

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图5. Siglec-15抗体的体内抗肿瘤效果

3.针对炎症性疾病中的治疗：Siglec-8，Siglec-10

Siglecs控制从自身免疫、过敏到脓毒症的各种病理过程中的炎症。缺乏CD22和Siglec-G(人Siglec-10的同源物)的B细胞过度活跃，导致小鼠的自身免疫表型，这显示了Siglec激动剂作为治疗的潜力。

重组Siglec配体也显示出作为Siglec激动剂的潜力。这种方法的最好例子是Siglec-10。Siglec-10是一种重要的先天免疫反应调节因子。树突状细胞上Siglec-10通过与CD24相互作用降低了对损伤相关分子模式的反应。随后的研究发现，重组CD24可以结合Siglec-G来预防移植物抗宿主病小鼠模型中的有害炎症。这一发现促使昂科免疫公司开发了可溶性CD24。作为Siglec-10激动剂，它通过与免疫球蛋白Fc结构域(CD24Fc)的结合而呈现为二聚体。CD24Fc目前正在进行预防急性移植物抗宿主病(NCT04095858)以及与检查点抑制剂治疗相关的免疫相关不良事件的I/II阶段试验(NCT04060407)。CD24Fc也成为全球首个取得重大突破的新冠重症三期疗法。Siglec-10激动剂在适应性免疫系统中也被证明是有用的，在适应性免疫系统中，T细胞上的Siglec-10与可溶性糖基化CD52的相互作用已被发现可以保护小鼠免受1型糖尿病的侵袭。

在所有的Siglecs中，Siglec-8是唯一一个在肥大细胞、嗜酸性粒细胞和少量的嗜碱性粒细胞上均表达的。在意识到Siglec-8是嗜酸性粒细胞和肥大细胞调节者时，便开发了基于抗体的Siglec-8激动剂。 Allakos公司最先开发了一种人源化的非岩藻糖基化IgG1 kappa抗体lirentlimab(AK002)（图6），最近的II期临床实验被证明对治疗嗜酸性胃炎和十二指肠炎非常有效，II期临床研究结果发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上，题为：Anti–Siglec-8 Antibody for Eosinophilic Gastritis and Duodenitis。目前正在进行几个其他的II和III期临床试验，用于治疗其他过敏性疾病，如慢性荨麻疹(NCT03436797)和嗜酸性胃肠炎(NCT03664960)。

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图6. AK002的作用机制

小编总结

目前除了FDA 批准的CD22和CD33靶向ADC药物用于治疗淋巴瘤和白血病，其他Siglecs在癌症生物学和免疫调节中的作用也正在研究中(图7)。相信随着对Siglecs生物学理解的提高，以及Siglecs在调节正常生理和疾病中的重要性得到越来越多的认识，基于Siglecs家族的疗法将会得到更多的关注以及布局。